老年膀胱尿路上皮癌睾丸转移的相关因素及机制(附1例报告)

徐　鹏　王远涛　李红芹　张永瑞　安　伟

(吉林大学第一医院泌尿外二科，吉林　长春　130021)

老年膀胱尿路上皮癌睾丸转移的相关因素及机制(附1例报告)

徐鹏王远涛李红芹张永瑞安伟

(吉林大学第一医院泌尿外二科，吉林长春130021)

〔摘要〕目的探讨膀胱尿路上皮癌转移至睾丸的相关因素及机制。方法分析该院2015年6月收治的1例尿路上皮癌睾丸转移患者的临床资料并进行文献复习。结果术后病理：左侧睾丸转移性尿路上皮癌，伴坏死，局限于睾丸白膜内，多处脉管可见癌浸润，神经未见癌浸润，输精管及精索切缘均未见癌浸润；免疫组化：CK20(灶状+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶状+)。结论源自膀胱尿路上皮的睾丸继发性肿瘤十分罕见，其与年龄、尿路上皮癌侵犯前列腺、化疗史等因素相关，反复进行膀胱灌注、经尿道的手术、较高的膀胱压力，尿潴留、反复行放疗或化疗的患者容易发生。

〔关键词〕睾丸转移癌；尿路上皮癌；继发性睾丸肿瘤

膀胱癌发病率居全球恶性肿瘤发病率的第11位，其转移途径包括血道、淋巴道、直接扩散、种植转移，最常见的转移器官为肝脏，其次为肺及骨骼及肾上腺〔1〕，睾丸转移极其罕见，以往多在尸检时发现〔2〕，临床上出现的案例极少。检索1987～2015年pubmed及中国万方数据库上有关膀胱尿路上皮癌转移至睾丸的文献共计9篇。本文以临床患者为依据，结合文献检索结果，总结该病发病的相关因素及机制。

1病历报告

患者资料：男，75岁，因“进行性排尿困难3年”于2014年8月就诊于外院，无肉眼血尿。诊断为前列腺增生，拟行经尿道前列腺电切术，术中见膀胱三角区炎症性水肿改变。膀胱右侧壁近膀胱颈可见约3 cm×3 cm的菜花样肿物，行经尿道膀胱肿瘤电切术及前列腺电切术。病理回报：送检电切组织内见尿路上皮癌，侵及前列腺T4期(高级别)。术后行丝裂霉素膀胱灌注治疗，定期复查膀胱镜。

2014年12月常规复查膀胱镜，见右侧输尿管开口周围黏膜隆起，于黏膜隆起处取取病理提示：活检组织内癌浸润，考虑高级别尿路上皮癌。于2015年1月收入我科，患者自述左侧阴囊肿大伴疼痛已2个月余，查体见左侧附睾可触及大小约4 cm×3 cm的硬质肿物，左侧睾丸增大；彩超显示左侧睾丸周围可见22 mm无回声暗区，睾丸内未见占位。诊断为膀胱癌、左侧睾丸鞘膜积液及附睾炎。患者为复发高级别尿路上皮癌，应行膀胱癌根治性切除术并行盆腔淋巴结清扫术。患者行术前风险评分低于60分且患者高龄，既往左肺根治性切除术，不能承受膀胱根治性切除术。遂行诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术，同时对附睾炎给予抗炎治疗。手术中可见膀胱三角区呈片状菜花样肿物，两侧壁肿瘤也成片状、浸润性生长。用弧形电极分层切除肿瘤，切除深度至深肌层，切除肿瘤周围直径2 cm的膀胱黏膜。术后病理回报浸润性乳头状尿路上皮癌，高级别(pT2N2M0 Ⅳ期)，送检组织脉管内可见癌细胞(见图1)。术后行吉西他滨化疗3个疗程及丝裂霉素膀胱灌注化疗7次。

出院后左侧睾丸逐渐增大，伴有疼痛，于2015年6月再次入我院。查体见左侧睾丸大小约8 cm×4 cm，左侧附睾肿物，未复查彩超。行睾丸探查手术，术中见左侧睾丸质地硬，不光滑，左侧附睾与睾丸粘连，触之不清，行左侧睾丸根治性切除术，术后病理：左侧睾丸转移性尿路上皮癌，伴坏死，局限于睾丸白膜内，多处脉管可见癌浸润，神经未见癌浸润，输精管及精索切缘均未见癌浸润(见图2、图3)，免疫组化：CK20(灶状+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶状+)。

图1　第一次膀胱肿瘤电切及前列腺电切术后病理HE染色(×100)

图3　左侧睾丸根治性切除术后病理HE染色(×100)

2讨论

在我国，男性膀胱癌发病率居全身恶性肿瘤第7位，略低于西方国家。膀胱癌的发病率在45岁前处于较低水平，自45岁开始逐渐增高，农村地区发病高峰出现在80岁左右〔3〕。膀胱瘤的主要危险因素包括吸烟和职业接触，如长期从事染纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝和钢生产等〔4〕。膀胱癌最常见的临床症状包括全程无痛性肉眼血尿、膀胱刺激症状、尿频、尿急、尿痛等，其他症状如尿路梗阻，晚期肿瘤表现等。其中前列腺、肺、胃肠道、黑色素瘤及肾脏部位的原发肿瘤可以转移到睾丸〔5〕。

在多项研究中发现，睾丸的转移性肿瘤占所有睾丸肿瘤的0.9%～2.4%。在多项大型随机尸检中发现，睾丸的转移性肿瘤的发现率为0.02%～0.06%，而原发灶为前列腺及肺部两个位置的发生率总计超过所有睾丸转移性肿瘤的50%〔6〕，提示膀胱作为睾丸转移癌原发病灶的情况极其罕见。我院5年内确诊膀胱癌患者948人，发病年龄平均(62.99±0.70)岁，其中男739人，平均年龄(64.2±1.41)岁，70～80岁年龄段占23.1%，其中仅1人出现睾丸转移。在一项46例膀胱癌男性的尸检中，膀胱癌的远处转移多发生在癌灶已侵犯到前列腺的情况下，其中发生远处转移的23例患者中，有21例发生了前列腺侵犯〔2〕，因此前列腺侵犯被认为是膀胱癌远处转移的一个重要原因。在我们统计的9例患者中，有4例患者发生了前列腺侵犯，而本研究说明尿路上皮癌转移至睾丸与前列腺的侵犯有直接关系。

血睾屏障是机体一种有效的保护性屏障之一，主要功能为阻止某些大分子物质经过血液或淋巴途径进入曲精管管腔，调节生物活性物质在生精上皮内的浓度，同时具有免疫屏障作用〔3〕，因此在睾丸内发生转移癌的概率极小。在老年Brown Norway大鼠的睾丸中，支持细胞的质膜有大量的连接点，但很少发现典型的紧密连接，而且支持细胞缺少内质网层〔7〕，这说明年龄大的大鼠血睾屏障稀疏。本研究提示睾丸转移癌的发病与年龄可能存在相关性。

有研究表明，环磷酰胺可导致生精上皮变薄，支持细胞分布稀疏，细胞间隙扩大，提示支持细胞间的紧密连接被破坏，血睾屏障受损，但其机制尚不清楚〔8〕。而有一些细胞毒性药物，如铂类化疗药，已经被证明可以破坏血睾屏障，对于睾丸的非精原细胞瘤，铂类化疗药化疗后的对侧肿瘤发生率要比预期的概率低3倍〔9〕，这证实了化疗药物对血睾屏障的影响。虽目前没有明确的资料表明吉西他滨可破坏血睾屏障，但我们仍猜测化疗治疗是导致睾丸转移癌的因素之一。

Howard等〔10〕认为睾丸转移可能的发病机制如下：(1)逆行静脉扩散或栓塞；(2)动脉栓塞；(3)淋巴转移；(4)小管内蔓延传播。Turo等〔11〕认为睾丸的转移癌通常是通过直接蔓延累及前列腺后逆行播散至睾丸，这种情况下病理切片通常表现为睾丸的精曲小管受累，精索可见癌浸润，而血管内很少见到癌灶。本文给脱落的尿路上皮癌提供了向输精管逆行播散的可能。反复的膀胱灌注，经尿道的手术，或较高的膀胱压力，如经尿道的前列腺或膀胱肿瘤手术中，尿潴留都可能导致脱落的膀胱肿瘤随输精管逆行播散至睾丸。多次的化疗病史及放疗病史均可以导致血睾屏障的破坏，使血液中的肿瘤细胞随血管与精曲小管之间的间隙进入精曲小管发生睾丸转移。

目前虽无文献报道吉西他滨是否可破坏血睾屏障，但睾丸切除术的病理结果提示多处脉管可见癌浸润。故可以认为该病例也有可能通过被破坏的血睾屏障发生血行转移，但这种假设目前无法被证实。

本研究存在的不足：(1)患者第一次手术时，已确定存在前列腺浸润，术后未系统评估盆腔内转移情况，也未行化疗治疗；(2)于我院行膀胱肿瘤电切时，当时左侧阴囊已增大，但我们对于尿路上皮癌睾丸转移缺乏认识，未予以重视，行彩超检查后，未进一步对左侧睾丸进行探查。目前睾丸转移性尿路上皮癌的病例较少，转移机制仍需进一步的研究与探讨。

3参考文献

1Doherty AP，Smith R，Paradinas FJ，etal.A case of metastatic transitional cell carcinoma in the testis histologically mimicking intratubular germ cell neoplasia〔J〕.Br J Urol，1996；78：137-8.

2Eble JN，Sauter G，Epstein JI，etal.World Health Organization Classification of Tumours.Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs〔M〕.France：IARC Press；2004:12-70.

3郝捷，陈万青.膀胱癌-2012中国肿瘤登记年报〔M〕.北京：军事医学科学出版社，2012：97.

4Jemal A，Bray F，Center MM，etal.Global cancer stistics 2008〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61：69-90.

5Doherty AP，Smith R，Paradinas FJ，etal.A case of metastatic transitional cell carcinoma in the testis histologically mimicking intratubular germ cell neoplasia〔J〕.Br J Urol，1996；78：137-8.

6Gaertner RRW，Thériault GP.Risk of bladder cancer in foundry workers：a meta-analysis〔J〕.Occup Environ Med，2002；59(10)：655-63.

7Babaian RJ，Johnson DE，Llamas L，etal.Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder〔J〕.Urology，1980;16(2):142-4.

8石之虎，廖晓岗.支持细胞骨架与血睾屏障的研究进展〔J〕.国际生殖健康/计划生育杂志，2008;2(2)：124-7.

9Levy S，Serre V，Hermo L，etal.The effects of aging on the seminiferous epithelium and the blood-testis barrier of the Brown Norway rat〔J〕.J Androl，1999;20(3)：356-65.

10Howard DE，Hicks WK，Scheldrup EW.Carcinoma of the prostate with simultaneous bilateral testicular metastases；case report with special study of routes of metastases〔C〕.Postgraduate seminar.American Urological Association.North Central Section,1956：137-41.

11Turo R，Smolski M，Hatimy U，etal.A rare case of testicular metastasis of bladder transitional cell carcinoma〔J〕.Canad Urolog Assoc J，2014;8(3-4)：E181-3.

〔2015-11-30修回〕

(编辑郭菁/滕欣航)

通讯作者：安伟(1964-)，男，教授，主任医师，硕士，主要从事微创泌尿外科与泌尿系肿瘤研究。

〔中图分类号〕R697+.22

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2406-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.043

第一作者：徐鹏(1990-)，男，硕士，主要从事微创泌尿外科与泌尿系肿瘤研究。