血清胱抑素 C 与原发性高血压患者左心室肥厚的相关性

于　静　张　莉　冷吉燕　刘　佳

(吉林大学第一医院干部病房，吉林　长春　130021)

血清胱抑素 C 与原发性高血压患者左心室肥厚的相关性

于静张莉冷吉燕刘佳

(吉林大学第一医院干部病房，吉林长春130021)

〔摘要〕目的探讨合并左心室肥厚(LVH)的原发性高血压患者血清胱抑素(Cys)C水平的变化及其之间的相关性。方法收集该院住院的250例原发性高血压患者，按照Cockcroft-Gault 公式计算筛选出肌酐清除率≥80 ml/min 的患者206例进行CysC及其他生化指标的测定；采用彩色多普勒超声技术对所有入选对象进行左室舒张末期内径、左室后壁厚度(LPWT)、室间隔厚度(IVST)的测量，并计算左心室质量指数(LVMI)；根据左心室质量指数分为LVH组(n=61)，非LVH组(n=145)，分别分析CysC水平在两组中的变化，并进一步分析其与高血压患者左室质量指数的关系。结果LVH 组CysC水平显著高于非LVH 组(P<0.01)；当两组调整年龄、 体质指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血肌酐(SCr)危险因素后，经多元回归分析，CsyC与IVST，LPWT及LVMI仍呈正相关。结论CysC水平与原发性高血压患者LVH有显著相关性，可作为其预测指标。

〔关键词〕胱抑素C;高血压;左心室肥厚

长期的高血压可引起左室肥厚(LVH)，是心脏疾病发病和死亡的最大危险因素，增加并加重了心脑血管疾病的患病率和死亡率。胱抑素(Cys)C是反映早期肾脏损害的敏感指标，其浓度的测定对心脑血管疾病的诊断非常有现实意义。本研究旨在探讨合并LVH的原发性高血压患者血清CysC水平的变化及其相关性。

1对象与方法

1.1资料收集2014年1月至2015年2月原发性高血压患者250例，按照Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率，筛除<80 ml/min的患者后，最后入选患者206例，男116例，女90例，年龄40～88〔平均(61.4±12.3)〕岁。定义：左心室质量指数(LVMI)男性≥49.2 g/m2.7，女性≥46.7 g/m2.7。根据以上标准分为：LVH组(n=61)，非LVH组(n=145)。

1.2诊断及排除标准高血压的诊断依据2009年由ESH/ESC提出的高血压指南诊断标准。高血压患者入选标准:连续2 d非同日测3次血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。排除标准：口服ACEI或ARB类降压药，Scr<80 ml/min，糖尿病，肿瘤性疾病，自身免疫性疾病，继发性高血压，合并感染，心脏瓣膜病，原发性肺动脉高压，心衰、脑卒中及其他严重心脑血管缺血性疾病(心肌梗死、脑梗死后遗症)，自身免疫性疾病，神经系统疾病，肥胖，严重慢性病(如肝硬化、衰竭、甲亢、甲减)。收集所有入选者的检查资料，如：心电图、超声心动图、颈动脉彩超、X线片、血液常规及生化等，各组间性别差异无统计学意义。

1.3研究方法

1.3.1一般资料包括一般情况、个人史、家族史等，个人史包括高血压、高血压用药史、高脂血症、糖尿病、肿瘤性疾病、严重心脑血管疾病(包括心肌梗死、脑出血等)，以上疾病均以三级以上医院诊断为准，并测量患者的身高和体重。次日清晨空腹状态抽取静脉血，由我院检验科专业人员测定体重指数(BMI)、空腹血糖、血脂〔总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕、肝功、肾功、CysC等。吸烟定义：每天至少吸1支，且连续吸烟1年或以上。

1.3.2肌酐清除率的计算根据测定的血肌酐(Scr)计算出肌酐清除率，用Cockcroft-Gault 公式:Ccr=〔(140-年龄)×体重(kg)〕/〔0.818×Scr(μmol/L)〕，Scr的单位是μmol/L，女性计算结果×0.85 。

1.3.3超声心动图检查固定1位专业医师对患者进行检查，连续测2个心搏周期，记录左室舒张末期内径(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)、 E/A 、 EF指标，并计算 LVMI。按Derveux校正公式计算左心室重量(LVM):LVM=0.8×1.04〔(IVS+LVEDD+LVPW)3-LVEDD3〕+0.6 g，进一步计算出LVMI=LVM/身高2.7〔1〕。

1.4统计学方法应用SPSS17．0软件进行t检验、单因素方差分析、χ2检验、Pearson相关分析及多元回归分析。

2结果

2.1LVH组与非LVH组CysC比较LVH组CysC水平显著高于非LVH组(P<0.01)，BMI水平也高于非LVH 组(P<0.05)。两组年龄、性别、吸烟、 血尿素氮(BUN)、SCr、 血脂及Cor比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组各指标一般水平比较±s)

与非LVH组比较:1)P<0.05，2)P<0.01

2.2CysC与LVH的相关分析CysC与IVST(r=0.247,P<0.01)，VLPWT(r=0.216,P<0.01)及LVMI(r=0.347,P<0.01)呈显著正相关。 当调整年龄、性别、 BMI、 TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C等危险因素后，经多元逐步回归分析后CysC与IVST(β=0.167,P<0.01)、LPWT(β=0.187,P<0.05)、 LVMI(β=0.245,P<0.01)仍呈正相关。多元回归分析表明CysC是高血压LVH的一个独立的标志物。

3讨论

CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中最重要的成员之一。LVH是高血压患者最常见并发症之一，是心脏对体液激素、内分泌激活及血流动力学改变等发生的病理性适应。长期慢性的高血压最初主要是引起左心室肥大，但随着病变的继续进展，肥大的心肌因供血不足而收缩力降低，发生失代偿，进而发展为心力衰竭，其相应的组织学改变主要为心肌细胞增粗、变长、有较多的分支以及出现逐渐加重的心肌间质纤维化。LVH是造成心血管事件发生率和死亡率显著增加的独立危险因素，它协同于高血压而加重机体病理改变。尽管LVH的发生机制仍未完全阐明，但细胞外基质在LVH的发生发展中发挥着极为重要的作用。高血压发生左心室肥厚时，除有心肌细胞肥大外，常伴有明显心肌间质细胞增殖及胶原蛋白过度集聚〔2〕，心肌间质的这种改变导致病理性的心肌肥厚，从而影响正常心肌电生理和左室的舒张功能。而心肌间质对心室肥厚的影响主要是间质中的纤维胶原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型的变化，无论是在心脏的舒张还是收缩阶段均可导致心室的功能障碍。

CysC与LVH及心功能障碍有高度相关性，可作为心血管疾病患者发展为心脏病终末事件早期的危险标志物，尤其是在老年人和患有高血压的人群中。本研究显示，高水平的CysC增加了左心室肥厚的风险〔2〕，这种相关性是独立于肾功能的。随着CysC浓度的增高，心室壁呈增厚趋势，心脏重量趋向于增加，心室肥厚程度加重,因此，可作为原发性高血压患者LVH的预测指标。研究表明，组织蛋白酶B、S、K及CysC均参与到了胶原纤维的降解过程，且这两大蛋白质家族表达的失衡，便会导致心室肥厚的发生〔3〕。组织蛋白酶B、 S、 K都属于半胱氨酸蛋白酶，当它们被溶酶体释放到细胞外时，可降解细胞外基质蛋白，如弹性蛋白和纤维胶原蛋白〔4〕，此外，分泌的组织蛋白酶还可以激活基质金属蛋白酶前体进一步促进降解〔5〕。CysC属于内源性组织蛋白酶抑制剂〔6〕，对组织蛋白酶B、 S、 K有很强的亲和性，能抑制Cat B、 Cat S 和Cat K 等组织蛋白酶的活性，参与细胞外基质的降解和合成〔7〕。在心脏水平，已经发现心肌细胞表达组织蛋白酶，并且可在血管紧张素Ⅱ〔8〕、炎症细胞因子白介素1-β和肿瘤坏死因子-α〔3〕的刺激下进一步合成与释放组织蛋白酶。虽然心肌细胞也已被发现表达CysC〔9〕，但是目前还不清楚它的合成和分泌是怎样被这些细胞调控的。存在于组织蛋白酶B、 K、 S与组织蛋白酶抑制剂Cys C之间的比例失衡可能导致了细胞外基质结构和成分的改变，从而促进了心室的肥厚。尽管心室肥厚的病理改变尚未完全明确，但目前有一点可确定，细胞外基质异常在心室肥厚的发生发展中起着极为重要的作用。因此，结合本研究所得结果及相关文献，我们提出3个可能的机制来解释这种相关性：首先，心肌细胞外基质产生增多而降解减少是造成心室肥厚的一个关键因素，而CysC作为一个重要的内源性的组织蛋白酶抑制剂，参与了细胞外基质合成和降解的平衡；其次，心肌细胞外基质的主要成分是胶原蛋白，组织蛋白酶抑制剂CysC抑制了组织蛋白酶B的生物活性和促进了Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维蛋白的集聚；最后，半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂参与了心脏胶原蛋白的降解，两者产生的不平衡性导致了心脏结构和功能的改变。CysC对高血压患者左室肥厚的影响可能存在多种途径，有待于进一步研究。

4参考文献

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3Patel PC，Ayers CR，Murphy SA，etal.Association of cystatin C with left ventricular structure and function:the Dallas Heart Study〔J〕.Circ Heart Fail，2009;2(2):98-104.

4Cheng XW,Obata K,Kuzuya M,etal.Elastolytic cathepsin induction/activation system exists in myocardium and is up regulated in hypertensiveheartfailure〔J〕.Hypertension,2006;48(5):979-87．

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9Cheng XW,Murohara T,Kuzuya M,etal.Superoxide dependent cathepsin activation is associated with hypertensive myocardial remodeling and represents a target for angiotensinⅡ type 1 receptor blocker treatment〔J〕.Am J Pathol,2008;173(2):358-69.

〔2015-12-06修回〕

(编辑李相军)

基金项目：吉林省发展和改革委员会资助项目(No.2013C0302);吉林省财政厅项目(2013705)

通讯作者：刘佳(1984-)，女，主治医师，主要从事老年心血管疾病的研究。

〔中图分类号〕R54

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2363-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.022

第一作者：于静(1987-)，女，在读硕士，主要从事老年心血管疾病的研究。