妊娠早、中期甲状腺激素正常参考值范围及变化趋势探究

郭苑青，胡荷宇，蔡蓓珺，张　静，王毅华△

(上海市长宁区妇幼保健院:1产科;2检验科;3中医科　200051)

·论著·

妊娠早、中期甲状腺激素正常参考值范围及变化趋势探究

郭苑青1，胡荷宇2#，蔡蓓珺1，张静3，王毅华1△

(上海市长宁区妇幼保健院:1产科;2检验科;3中医科200051)

摘要:目的建立上海地区妊娠早、中期甲状腺激素正常参考值范围,探究其变化趋势。方法对2014年7月至2015年7月在上海长宁区妇幼保健院门诊检查的1 233例单胎孕妇和364例非妊娠健康妇女进行研究，按照美国临床生化研究院筛选标准选出其中993例孕妇作为建立正常参考值的“标准人群”。采用化学发光免疫分析法检测在孕8～12+6周及孕13～18周血清促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)水平，建立TSH、FT4及FT3妊娠特异性参考值范围，研究其在妊娠期的变化趋势。结果(1)孕8～12+6周、孕13～18周和非妊娠期TSH中位数(P2.5,P97.5)分别为：1.48(0.08,4.49)、2.25(0.54,5.20)、1.76(0.56,4.90)mU/L；FT4中位数(P2.5,P97.5)分别为：10.23(8.09,13.81)、9.52(7.86,12.07)、11.22(8.64,15.36)pmol/L；FT3中位数(P2.5,P97.5)分别为：4.28(3.64,5.53)、4.12(3.17,5.16)、4.47(3.79，5.84)pmol/L。(2) TSH在孕8～12+6周较非妊娠期降低，在孕13～18周较孕8～12+6周升高。与非妊娠期相比，FT4及FT3水平在孕8～12+6周及孕13～18周逐步降低。孕8～12+6周、孕13～18周和非妊娠期各组间血清TSH、FT4及FT3水平差异均有统计学意义(P<0．05)。(3)孕8～12+6周时，TSHP97.5者占71%(12/17)，于孕13～18周随访TSH、FT4均在正常范围。结论妊娠期妇女甲状腺功能发生特异性变化，不能采用非妊娠参考值范围。2011年美国甲状腺学会推荐的参考值并不适合于上海地区妊娠妇女。

关键词:妊娠；甲状腺功能；参考值

妊娠合并甲状腺功能异常可导致流产、早产等不良妊娠结局，尤其是妊娠20周前甲状腺功能减退可影响胎儿神经系统发育，导致子代智力水平下降。妊娠期内分泌系统发生特殊改变对甲状腺功能影响较大，如采用非孕期参考值范围会导致妊娠期甲状腺功能异常的漏诊或误诊[1]。不同地区碘营养状况存在差别，单一地区妊娠妇女甲状腺激素参考值范围并不适合于所有妊娠妇女。本研究对单胎妊娠早、中期血清甲状腺激素水平进行检测分析，建立上海地区妊娠早、中期甲状腺功能特异性参考值范围，并了解其变化趋势，为今后妊娠期甲状腺疾病的临床诊治提供依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2014年7月至2015年7月在上海长宁区妇幼保健院门诊行产前检查的单胎孕妇1 233例，所有孕妇均为上海户籍或在上海居住时间超过1年，通过询问病史及体检，并于孕8～12+6周空腹抽取静脉血测定甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。依据美国临床生化研究院(NACB)筛选标准，标准人群标本量必须大于120例，排除以下情况：(1)有甲状腺疾病病史等其他内分泌疾病史者；(2)有甲状腺疾病家族史者；(3)可触及或可见甲状腺肿者；(4)服用药物者；(5)TPOAb或TgAb阳性者(TPOAb>9.0 U/mL或TgAb>4.00 U/mL)。共纳入993例作为“标准人群”。并以同期行孕前检查的健康非妊娠妇女作为对照人群，排除标准同上。共纳入364例作为对照组。“标准人群”平均年龄(29.6±3.1)岁，平均孕次(1.7±0.7)次，对照组平均年龄(29.8±4.2)岁，平均孕次(1．5±0．4)次，两组年龄及孕次差异无统计学意义(P>0.05)。“标准人群”993例中仅完成孕8～12+6周检测者243例，仅完成孕13～18周检测者41例，其余709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次序贯检测。

1.2研究方法

1.2.1标本采集孕妇于孕8～12+6周及孕13～18周分别抽取早晨空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min离心15 min，分离血清后行血清促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)检测。对照组也抽取空腹静脉血行TSH、FT4、FT3检查。

1.2.2标本检测采用Beckman公司ACCESS 2化学发光免疫分析仪及配套检测试剂检测TSH、FT4及FT3。

2结果

2.1妊娠期甲状腺功能参考值依据NACB标准，以P2.5和P97.5为正常参考值下限和上限，孕8～12+6周、孕13～18周及非妊娠期TSH参考值分别为：0.08～4.49、0.54～5.20和0.56～4.90 mU/L；FT4参考值分别为：8.09～13.81、7.86～12.07、 8.64～15.36 pmol/L；FT3参考值分别为： 3.64～5.53、 3.17～5.16、3.79～5.84 pmol/L。TSH、FT4、FT3的中位数值、百分位数值、均值、标准差见表1。

表1　　各项指标在不同时期TSH、FT4和FT3中位数值、百分位值、均值及标准差

表2　　孕8～12+6周甲状腺功能异常者与孕13～18周随访情况

2.2妊娠期甲状腺功能变化特点见表2、3。TSH、FT4、FT3水平在妊娠期发生显著变化，非妊娠期、孕8～12+6周及孕13～18周之间差异均有统计学意义(P<0.05)。孕8～12+6周与非妊娠期相比，TSH及FT4的P2.5、P5.0、M、P95.0及P97.5均下降，FT3M、P95.0及P97.5下降，P2.5及P5.0上升。将709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次检测的孕妇数据进行配对比较，TSH在孕13～18周较孕8～12+6周升高，差值为(0.66±0.93)mU/L(P<0.05)；FT4下降，差值为(-1.18±1.84)pmol/L(P<0.05)；FT3下降，差值为(-0.55±0.83)pmol/L(P<0.05)。709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次检测的孕妇中：孕8～12+6周TSHP97.5者17例，其FT4全部位于P2.5～P97.5，其中71%(12/17)于孕13～18周随访TSH及FT4均在正常范围；FT4P97.5者18例，FT4全部位于P2.5～P97.5，回顾孕8～12+6周时其中72%(13/18)TSH及FT4均在正常范围；FT4

表3　　孕13～18周甲状腺功能异常者与孕8～12+6周随访情况

3讨论

妊娠期对甲状腺激素需求量增加，胎盘、下丘脑和垂体分泌大量激素，使妊娠妇女甲状腺激素与非妊娠期相比发生明显变化，其正常参考值由于检测方法不同及各地碘营养状态不同而存在差异。故建立不同地区妊娠期特异性甲状腺激素参考值对妊娠合并甲状腺疾病的诊治非常必要。2011年美国甲状腺学会(ATA)颁布的《妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和处理指南》中指出各单位或各地区需要建立妊娠期特异的甲状腺功能指标参考值，推荐TSH早孕及中孕参考值上限分别为2.5及3.0 mU/L。本研究以在本院产前检查的上海常住孕妇作为研究对象，采用Beckman公司试剂盒用化学发光法检测，孕8～12+6周和孕13～18周TSH参考值分别为：0.08～4.49、0.54～5.20 mU/L。罗军等[2]在上海国际妇幼保健院研究显示，TSH孕9～13周及孕16～20周的参考值：雅培试剂为0.03～3.60及0.14～3.86 mU/L，罗氏试剂为0.05～5.17及0.21～6.00 mU/L。王春芳等[3]在复旦大学附属妇产科医院研究显示，采用罗氏试剂TSH在孕8～12+6周及13～19+6周参考值分别为0.03～4.17和0.19～4.94 mU/L。上述研究TSH参考值上限均高于ATA推荐的参考值，故如以ATA参考值，可能导致亚临床甲状腺功能减退的过度诊断，造成不必要的恐慌、医疗资源浪费，甚至过度治疗。Reh等[4]前瞻性研究中按照TSH上限2.5 mU/L和4.5 mU/L将1 055例体外受精妊娠妇女分为两组，结果显示两组妊娠率、分娩率和自然流产率差异无统计学意义。另外，薛海波等[5]分析妊娠早期妇女TSH升高程度与儿童智力发育的关系发现，TSH≥3．93 mU/L妊娠妇女的后代智力发育指数和运动发育指数显著降低，而2．5 mU/L

本研究对于孕8～12+6周和孕13～18周甲状腺激素变化趋势采用序贯研究，减少了标本偏倚。研究结果显示，TSH水平在孕8～12+6周较非孕期下降，随后上升，与已有的多项研究结论一致[2-3，6-9]。考虑为妊娠早期高水平人绒毛膜促性腺激素(HCG)对垂体分泌TSH的抑制作用。大部分研究显示，血清FT4水平在孕期有明显下降[8，10-11],也有研究显示孕早期血清FT4水平较非孕期轻度升高[12-13]。本研究中，孕8～12+6周至孕13～18周FT4水平下降，且均低于非妊娠期。妊娠期由于血清甲状腺结合球蛋白水平升高，可使总TSH增加，FT4下降，而甲状腺结合球蛋白水平的升高主要发生在孕早、中期，妊娠20周时增高到峰值，与本研究孕8～12+6周至孕13～18周FT4水平逐渐下降符合。本研究结果显示，孕13～18周FT3水平较孕8～12+6周下降，在孕8～12+6周与非妊娠期比较，FT3差异有统计学意义，但其M、P95.0及P97.5较非妊娠期下降，P2.5及P5.0较非妊娠期上升。查金顺等[14]研究提示，非妊娠期FT3水平与妊娠早期相当，但明显高于妊娠中、晚期。柯文才等[15]研究提示，FT3在早孕期低于非妊娠期，早、中、晚孕期FT3逐渐下降。故FT3在早、中孕期可能逐渐下降，但早孕期与非妊娠期比较，变化趋势尚不明确。

本研究709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次检测的孕妇中，孕8～12+6周发现甲状腺激素异常者大部分可以在孕13～18周时恢复正常。尤其是TSH下降而FT4正常者在孕13～18周恢复正常，可能是早孕期受高水平HCG影响，分泌受抑制，故妊娠早期仅凭TSH小于参考值下限诊断妊娠期甲状腺毒症需谨慎，需进一步结合FT3、FT4、TPOAb等明确诊断。本研究孕早期TSH升高且FT4正常者中有72%(13/18)在孕13～18周恢复正常，而TSH

参考文献

[1]Stricker RT,Echenard M,Eberhard R,et al.Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy：the importance of using gestational age-specific reference intervals[J].Eur J Endocrinol,2001,157(4):509-514．

[2]罗军,韩密,范建霞,等.两种免疫试剂检测妊娠期甲状腺功能结果的比较[J].中华围产医学杂志,2012,15(7):404-410.

[3]王春芳,徐焕,李笑天,等.亚临床甲状腺功能障碍孕妇妊娠期甲状腺功能的自然变化趋势[J].中华围产医学杂志,2014,17(10):689-695.

[4]Reh A,Grifo J,Danoff A.What is a normal thyroid-stimulating hormone(TSH)level：Effects of stricter TSH thresholds on pregnancy outcomes after in vitro fertilization[J].Fertil Steril,2010,94(7):2920-2922.

[5]薛海波,李元宾,滕卫平,等.妊娠早期母亲亚临床甲状腺功能减退症对其后代脑发育影响的前瞻性研究[J].中华内分泌代谢杂志,2010,26(11):916-920．

[6]Endocrine Society,American Association of Clinical Endocrinologists,Asia&Oceania Thyroid Association,et al.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J].Thyroid,2007,17(11),1159-1167．

[7]Glinoer D.Management of hypo-and hyperthyroidism during pregnancy[J].Growth Horm IGF Res,2003,13(Suppl A):S45-54.

[8]王秋伟,黄瑞萍,朱自强,等.不同孕期甲状腺激素水平的纵向序贯研究[J].中华检验医学杂志,2011,34(1):36-38.

[9]李佳,滕卫平,单忠艳,等.中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性TSH和T4的正常参考范围[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(6):605-608．

[10]Kahric-Janicic N,Soldin SJ,Soldin OP,et al.Tandem mass spectrometry improves the accuracy of free thyroxine measurements during pregnancy[J].Thyroid,2007,17(4):303-311．

[11]Soldin OP,Tractenberq RE,Hollowell JG,et al.Trimester-specific changes in maternal thyroid hormone,thyrotropin,and thyroglobulin concentrations during gestation:trends and associations across trimesters in iodine sufficiency[J].Thyroid,2004,14(12):1084-1090.

[12]龙燕,时娟娟,张晓璐,等.妊娠20周前甲状腺功能参考范围和甲状腺功能异常患病率[J].中华围产医学杂志,2012,15(12):737-742.

[13]Casey BM,Dashe JS,Wells CE,et al.Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes[J].Obstet Gynecol,2005,105(2):239-245.

[14]查金顺,明德松,黄春玲,等.碘适宜地区健康女性妊娠期甲状腺激素水平参考范围[J].中华围产医学杂志,2014,17(3):204-206.

[15]柯文才,顾芸霞.不同妊娠期孕妇甲状腺激素水平的研究分析[J].检验医学,2015,30(3):224-226.

Study on the reference intervals and changes of thyroid hormone in first and second trimester of pregnancy

GUOYuanqing1,HUHeyu2#,CAIBeijun1,ZHANGJing3,WANGYihua1△

(1.DepartmentofObstetrics; 2.DepartmentofClinicalLaboratory; 3.DepartmentofTraditionalChinesemedicine,MaternalandChildHealthHospitalofChangningDistrict,Shanghai200051,China)

Abstract:ObjectiveTo analyze the reference value range and changes of thyroid hormone in first and second trimester of pregnancy.MethodsA total of 1 233 singleton pregnant women received antenatal care and 364 non-pregnant health women were studied and according to the screening criteria of National Academy of Clinical Biochemistry (NACB),993 pregnant women were selected as the reference.Serum thyroid stimulating hormone (TSH),free thyroxine (FT4) and free triiodothyronine (FT3) were tested by chemiluminescence immunoassay at 8-12+6and 13-18 weeks of gestation.ResultsThe median and reference intervals [M(P2.5-P97.5)] of TSH at 8-12+6,13-18 weeks of gestation and in non-pregnant women were 1.48(0.08-4.49),2.25(0.54-5.20) and 1.76(0.56-4.90)mU/L respectively.The median and reference intervals of FT4 were 10.23(8.09-13.81),9.52(7.86-12.07) and 11.22(8.64-15.36)pmol/L and which of FT3 were 4.28(3.64-5.53),4.12(3.17-5.16) and 4.47(3.79-5.84)pmol/L respectively.Compared with non-pregnant period,TSH was decreased at 8-12+6weeks while increased at 13-18 weeks.Compared with the non-pregnant period,the levels of FT4 and FT3 were decreased from 8-12+6to 13-18 weeks of gestation.There were significant differences of TSH,FT4 and FT3 between 8-12+6,13-18 weeks of gestation and non-pregnant period (P<0.05).In the group of 8-12+6weeks of gestation,the rate of women whose TSH lower than P2.5was 79%(15/19) and the thyroid function of these individuals was normal in the follow-up visit at 13-18 weeks.The rate of women whose TSH higher than P97.5was 71%(12/17) and thyroid function of these individuals was also normal in the follow-up visit at 13-18 weeks.ConclusionBecause of the specific changes of thyroid function in pregnant women,it is not suitable to use the reference intervals of non-pregnant population.The reference values recommended by the American Thyroid Association in 2011 may not be applicable to the pregnant women in the local area.

Key words:pregnancy;thyroid function;reference values

作者简介：郭苑青，女，主治医师,主要从事产前保健方面的研究。#共同第一作者。△通讯作者，E-mail：1911932910@qq.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.11.016

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)11-1488-04

(收稿日期：2016-01-15修回日期：2016-03-25)