COX-2基因-765G>C多态性与阿司匹林抵抗相关性的Meta分析*

张翼　季一飞　柳华　余刚

(1. 川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院神经内科， 四川 南充 637000；2. 重庆医科大学附属第一医院神经内科， 重庆 400016)

·论著·

COX-2基因-765G>C多态性与阿司匹林抵抗相关性的Meta分析*

张翼1季一飞1柳华1余刚2

(1. 川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院神经内科， 四川 南充 637000；2. 重庆医科大学附属第一医院神经内科， 重庆 400016)

【摘要】目的系统评价心脑血管疾病患者COX-2基因-765G>C单核苷酸多态性与阿司匹林抵抗(AR)之间的相关性。方法检索中国生物医学数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、EMBase、PubMed、Cochrane图书馆等数据库，查找合格文献，提取有效数据，使用STATA软件进行Meta分析。结果共纳入12篇文献，计3627例患者。Meta分析结果表明，COX-2基因-765G>C携带者在阿司匹林抵抗组与敏感组中基因频率分布差异无统计学意义(P>0.05)。结论本Meta分析结果表明，COX-2基因-765G>C单核苷酸多态性与心脑血管疾病患者阿司匹林抵抗的发生无明确相关性。

【关键词】COX-2；基因多态性；阿司匹林抵抗；系统评价；meta分析

随着社会老龄化现象的加重，血栓栓塞性疾病及其并发症发病率越来越高，血小板聚集形成血栓或栓塞是导致心脑血管事件发生的关键环节，是致死和致残的直接原因。阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的一级和二级预防中[1]。一项对11.2万人进行的荟萃分析显示，阿司匹林可使非致命性心肌梗死减少1/3，非致命性中风减少1/4，血管疾病病死率减少1/6[2]。然而一部分长期坚持服用阿司匹林的患者仍然不能避免血栓栓塞事件的发生，8.2%的患者服用阿司匹林后仍有心脑血管事件发生[3]。美国每年有18.5万例复发性卒中患者，其中1/3～1/2正在服用抗血小板聚集药物[4]。其原因就是“阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)”。AR发生机制复杂，涉及多个方面，年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血脂等因素都会对阿司匹林的疗效产生影响。随着分子生物学机制研究的深入，发现遗传背景差异是阿司匹林抗血小板效应个体差异的重要因素，基因多态性可能是其原因之一[5]，发现、鉴别、筛选AR易感基因对高危人群的识别和防治有重要意义。

环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是阿司匹林的主要作用靶点，目前对AR单核苷酸基因多态性(SNP)的研究主要集中在COX-1、COX-2、血小板GPⅡb/Ⅲa受体的多态性位点上。随着对COX-2基因多态性研究的深入，发现其多态性可影响蛋白结构，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性不均一。有研究表明，COX-2基因-765G>C单核苷酸多态性可能与AR发病有关[6-8]。但目前对于COX-2基因-765G>C多态性与AR的相关性研究结论不同，且缺少大样本研究，由于多数研究的样本少，研究结果间也存在不一致性。因此,本研究利用Meta分析旨在总结评价心脑血管疾病二级预防中AR与COX-2基因-765G>C多态性的关系，为临床合理用药提供指导。

1资料与方法

1.1纳入、排除标准纳入标准：①文献明确提及研究对象病例为心脑血管疾病患者，并且在治疗过程中使用阿司匹林。②文献中患者根据对阿司匹林治疗的反应明确分为阿司匹林抵抗组和敏感组。③文献中原始数据均提供各基因型在阿司匹林抵抗组和敏感组中的分布频率或者例数，或者直接提供比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)。④纳入文献语言类型为中文和英文。排除标准：①摘要、病例报道、评论、会议及综述类文章。②研究未设立抵抗组和敏感组。③重复报告、质量差以及报道信息太少(多态性位点的分布频数等具体数据无法获得)等无法利用的文献。

1.2检索策略以“环氧化酶-2”、“COX-2基因”、“基因多态性”、“阿司匹林抵抗”、“COX-2”、“polymorphism”、“aspirin resistance”及相应的不同表达为检索词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索模式，检索中国生物医学数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、EMBase、PubMed、Cochrane图书馆等数据库，检索时间均由建库至2012年11月，文献语言不做限制。

1.3资料提取制定文献数据提取表，根据纳入标准和排除标准，由2名研究者独立阅读文献并提取相关信息，包括纳入文献的基本信息、研究方法、研究对象特征、干预措施和研究结果等，对数据提取有不同意见通过协商达成一致。

1.4统计学分析采用STATA统计软件进行分析。Meta分析时选用的比值比(Odds ration，OR)及其95%可信区间(95% confidence interval，95% CI)作为合并效应值。在分析COX-2基因-765G>C多态位点与AR的关系时，分别计算等位基因遗传模型、显性遗传模型、隐性遗传模型、纯合子模型和杂合子遗传模型的OR值及其95%CI。在合并统计量之前进行异质性检验。若异质性检验结果P>0.10时，可以认为这些研究具有同质性；相反若P≤0.10时，则认为这些研究具有异质性。当I2=0.0%时，则认为纳入研究的文献完全没有异质性；当I2<50.0%时，则认为纳入研究的文献异质性比较低；当I2>50.0%，则认为纳入研究的文献有明显异质性。当各文献间无明显异质性时，采用固定效应模型(Peto法)合并数据；当各文献间有明显异质性时，采用随机效应模型(D-L 法)合并效应量。用z(u)检验来检验meta分析中合并效应量是否具有统计学意义，根据z(u)值得到该效应量的P值，若P<0.05，则认为meta分析中合并效应量有统计学意义；若P≥0.05，则认为合并效应量无统计学意义。使用定性的漏斗图法以及定量Begg′s和Egger′s检验文献有无发表偏倚。当观察到漏斗图不对称时，则说明纳入的研究具有发表偏倚，不对称越明显表示偏倚越大。使用敏感性分析，逐步剔除各项研究，来检验meta分析结果的可靠性。

2结果

2.1纳入文献的一般情况本研究共检索到146篇文献，剔除重复的100篇，不相关12篇，3篇文献数据不全，1篇meta分析的文献，有30篇文献符合要求，最后纳入12篇文献。其基本特征是：11篇文献的研究人群为中国人群，1篇文献的研究人群为约旦人群，见表1。纳入文献中COX-2基因-765G>C基因型在病例组和对照组的分布情况见表2。

2.2COX-2基因-765G>C位点等位基因模型(C vs G)与阿司匹林抵抗的关系12篇文献比较了阿司匹林抵抗组与敏感组等位基因C和G频率分布的差异。异质性检验显示，I2=53.4%，P=0.014。采用随机效应模型分析，结果显示，阿司匹林抵抗组与敏感组等位基因C和G频率分布的差异无统计学意义(OR=1.23，95%CI=0.94～1.62，P=0.138)见图1、2。提示COX-2基因-765G>C位点等位基因模型(C vs G)与研究人群阿司匹林抵抗无关联。由图2可知，漏斗图对称，因此纳入的文献不存在发表偏倚；同时Begg秩相关检验得P=0.784，Egger线性回归法得P=0.574，均提示不存在发表偏倚。为了研究本meta结果的可靠性，我们对该模型进行了敏感性测试，结果发现在吴畏(2006)[13]的这项研究中对合并效应量影响最大，如果剔除该研究，合并效应量由1.23 (95%CI=0.94～1.62)变为1.31(95%CI=1.00～1.71)，其他研究则对合并效应量影响不大。

表1　纳入文献的一般情况(n)

表2　各文献中COX-2基因 -765G>C基因型在病例和对照人群中的分布(n)

图1COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析森林图(C vs G)

Figure 1The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(C vs G)

2.3COX-2基因-765G>C位点显性模型(CC+GC vs GG)与阿司匹林抵抗的关系12篇文献比较了阿司匹林抵抗组与敏感组CC+GC和GG频率分布的差异。异质性检验显示，I2=39.7%，P=0.093，采用随机效应模型分析，结果显示，阿司匹林抵抗组与敏感组CC+GC和GG频率分布的差异无统计学意义(OR=1.30，95%CI=0.99～1.73，P=0.063)，见图3、4。提示COX-2基因-765G>C位点显性基因模型(CC+GC vs GG)与研究人群阿司匹林抵抗无关联。由图4可知，漏斗图对称，因此纳入的文献不存在发表偏倚。同时Begg秩相关检验得P=0.180，Egger线性回归法得P=0.112，均提示不存在发表偏倚。为了研究本meta结果的可靠性，我们对该模型进行了敏感性测试，结果发现，在Sayer I. Al-Azzam(2013)[9]、叶沛(2012)[15]和池万章(2013)[20]这些文献中对合并效应量影响最大，如果依次剔除这些文献，合并效应量由1.30 (95%CI=0.99～1.73)变为1.40(95%CI=1.02～1.91)、1.39(95%CI=1.02～1.88)和1.40(95%CI=1.01～1.93)，其他研究则对合并效应量影响不大。

图2COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析漏斗图(C vs G)

Figure 2The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(C vs G)

图3COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析森林图(CC+GC vs GG)

Figure 3The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance (CC+GCvsGG)

2.4COX-2基因-765G>C位点隐性模型(CC vs GC +GG)与阿司匹林抵抗的关系有8篇文献比较了阿司匹林抵抗组与敏感组CC和GC+ GG频率分布的差异。异质性检验显示，I2=51.9%，P=0.042。采用随机效应模型分析，结果显示，阿司匹林抵抗组与敏感组CC和GC +GG频率分布的差异无统计学意义(OR=1.23，95%CI=0.68～2.22，P=0.488),见图5、6。提示COX-2基因-765G>C位点隐性基因模型(CC vs GC +GG)与研究人群阿司匹林抵抗无关联。由图6可知，漏斗图对称，因此纳入的文献不存在发表偏倚。同时Begg秩相关检验得P=1.000，Egger线性回归分析得P=0.802，均提示不存在发表偏倚。为了研究本meta结果的可靠性，我们对该模型进行了敏感性测试，结果发现在逐步剔除每一项研究后，对结果均无显著影响。

图4COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析漏斗图(CC+GC vs GG)

Figure 4The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(C vs G)

图5COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析森林图(CC vs GC +GG)

Figure 5The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(CCvsGC+GG)

2.5COX-2基因-765G>C位点纯合子模型(CC vs GG)与阿司匹林抵抗的关系有6篇文献比较了阿司匹林抵抗组与敏感组CC和GG频率分布的差异。异质性检验显示，I2=46.9%，P=0.094。采用随机效应模型分析，结果显示，阿司匹林抵抗组与敏感组CC和GG频率分布的差异无统计学意义(OR=1.66，95%CI=0.88～3.13，P=0.120)，见图7、8。提示COX-2基因-765G>C位点纯合子模型(CC vs GG)与研究人群阿司匹林抵抗无关联。由图8可知，漏斗图对称，因此纳入的文献不存在发表偏倚；同时Begg秩相关检验得P=1.000，Egger线性回归法得P=0.754，均提示不存在发表偏倚。为了研究本meta分析结果的可靠性，我们对该模型进行了敏感性测试。结果发现，在Sayer I. Al-Azzam(2013)[9]的研究中对合并效应量影响最大。如果剔除该研究，合并效应量由1.66(95%CI=0.88～3.13)变为2.00(95%CI=1.16～3.48)，其他研究则对合并效应量影响不大。

图6COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析漏斗图(CC vs GC +GG)

Figure 6The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance (CC vs GC+GG)

图7COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析森林图(CC vs GG)

Figure 7The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance (CC vs GG)

2.6COX-2基因-765G>C位点杂合子模型(GC vs GG)与阿司匹林抵抗的关系有10项研究比较了阿司匹林抵抗组与敏感组GC和GG频率分布的差异。异质性检验显示，I2=26.7%，P=0.198。采用固定效应模型分析，结果显示，阿司匹林抵抗组与敏感组GC和GG频率分布的差异无统计学意义(OR=1.77，95%CI=0.95～1.45，P=0.129)，见图9、10。提示COX-2基因-765G>C位点杂合子模型(CC vs GG)与研究人群阿司匹林抵抗无关联。由图10可知，漏斗图对称，因此纳入的文献不存在发情偏倚；同时Begg秩相关检验得P=0.089，Egger线性回归分析得P=0.115，均提示不存在发表偏倚。为了研究本meta结果的可靠性，我们对该模型进行了敏感性测试，结果发现，在逐步剔除每一项研究后对结果均无显著影响。

图8COX-2基因 765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析漏斗图(CC vs GG)

Figure 8The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(CC vs GG)

图9COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析森林图(GC vs GG)

Figure 9The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(GCvs GG)

图10COX-2基因-765G>C多态位点与阿司匹林抵抗关系的meta分析漏斗图(GC vs GG)

Figure 10The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(GC vs GG)

3讨论

当前世界卫生组织(WHO)正在倡导个体化用药，奥巴马提出“精准医疗”，但每个人的用药效果和副作用不同，与每个人的药物反应相关基因型不同有关。近年来的研究显示，基因多态性对阿司匹林抵抗发生的作用日益明显[21]，基因变异或基因多态性都会使个体的临床治疗效果不同。

有关阿司匹林抵抗的定义目前有两种描述：①通过对临床事件的观察定义。②通过实验室检测指标定义。前者称之为临床阿司匹林抵抗，即服用治疗剂量阿司匹林的患者仍有动脉血栓事件发生；后者称之为生化阿司匹林抵抗，即体外试验中阿司匹林不能抑制血栓素A2(TXA2)的产生或者不能抑制依赖于血栓素的血小板聚集功能[22]。由于受到环境因素、血小板聚集功能检测方法、血小板活化途径多样性等因素影响，AR发生机制至今仍未完全明了。导致发生的可能原因有：药物[23]、多药耐药蛋白的产生[24]、高血糖和代谢综合征[25]、血小板周期[26]等。另外，遗传因素也导致了阿司匹林反应的多样性。流行病学研究[27]显示，1/3抗血小板药物实验室反应的变异由遗传决定。

当机体需要时，正常血小板被激活，释放花生四烯酸(AA)，AA经环氧合酶(COX)催化，生成前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)，PGH2在异构酶的作用下生成TXA2，引起血小板聚集、黏附和血管收缩[12]。阿司匹林的主要作用机制是通过COX-1活性位点530位丝氨酸，不可逆地抑制COX-1的活性，减少PGH2的合成，从而阻断TXA2介导的血小板活化。

COX是创伤和炎症过程中AA合成前列腺素的限速酶，COX有三种同工酶，即组成型酶COX-1、诱导型酶COX-2及COX-3。COX-1和COX-2发挥作用的途径相同，但是它们分别是由不同的基因编码，基因表达调节截然不同，两者都作用于AA产生相同的代谢产物。COX-1正常生理情况下，主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2的表达被认为与炎症、疼痛等有密切关系，主要存在于炎症部位，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应[12]。

COX-2位于1号染色体q25.2～q25.3，长约8.3kb，含有604个氨基酸，由10个外显子和9个内含子组成，相对分子质量为72000，其mRNA长约4.0kb。生理情况下在大多数组织和细胞中检测不到，生长因子、炎性细胞因子、细菌脂多糖、肿瘤诱导剂等可刺激COX-2表达[22]。COX-2被阿司匹林抑制后还可被诱导合成，可以催化生成大量的非COX-1途径的TXA2。由于阿司匹林抑制COX-2的作用比其抑制COX-1要弱170倍，故即使在阿司匹林治疗的情况下，很少量的COX-2也能诱导血小板生成TXA2，因此COX-2的存在可能是阿司匹林抵抗的一个原因[28]。不同个体的不同基因型可能有不同的启动COX-2基因转录翻译的能力，这种COX-2基因多态性很可能在转录水平使其体内表达COX-2产生差异。-765G>C位点位于COX-2的启动子区，此位点被认为可突变改变启动子的活性而影响COX-2的表达[29]，可使COX-2启动子活性大约下降了30%，突变型等位基因-765G>C可能通过增加COX-2的表达，激活血小板，减弱阿司匹林的作用效果，从而表现为AR[30]。Cambria-Kiely[31]等的研究认为，-765G>C基因的携带者血小板和内皮细胞COX-2mRNA过度表达，可能是AR发生的原因。

但COX-2基因多态性与AR的关系也存在争议。虽然有多项研究提示COX-2基因-765G>C多态性是心脑血管疾病发生的重要危险因素[32]，与动脉粥样硬化斑块稳定性相关[33]，可能导致AR发生。Francesco[34]及Sharma等[35]的研究也提示，COX-2基因-765G>C 多态性中C等位基因携带者易发生AR。而本研究利用Meta分析方法进行综合评价，发现COX-2基因-765G>C多态性与AR无关，排除特异性研究的敏感性分析也证实了本结果的稳定性和可靠性，这与Goodman等[7]的荟萃分析结果相一致。而Takahashi等[36]及Yi[37]的研究也证实，AR的发生与COX-2基因-765G>C基因型和等位基因频率并无相关性。

而COX-2基因多态性可能与研究人群种族的不同而有差异，现在对于测定和判定AR的方法并无统一的标准，也可能是造成研究结果不一致的原因。理论上COX-2基因-765G>C多态性的改变可能影响基因的表达，从而改变个体对阿司匹林的易感性。但本研究结果显示，心脑血管疾病患者阿司匹林抵抗的发生与COX-2基因-765G>C的单核苷酸多态性无显著关系，提示引起AR的机制复杂，可能存在AR的其他分子生物学机制，尚需要探讨其它方面引起抵抗的因素，如药物剂量剂型、患者依从性、药物之间相互作用及血小板基因多态性方面机制等等。

本研究也存在一些不足。首先，由于造成心脑血管事件的情况复杂，又缺乏相应的亚组数据分析，可能会导致结果产生一定偏倚；其次，尽管检索策略相对比较全面，但仍不能囊括所有相关研究，可能导致某些有意义的文章被排除；另外，本研究纳入的文献均为质量较高的文献，可能导致有些文献未能纳入，造成偏倚；这些偏倚很可能会影响到本研究结果。且本研究样本量仍较小，加之此位点不能代表COX-2基因的所有功能性多态位点，所以仍有必要开展大样本量、多基因位点的研究。

4结论

本Meta分析结果表明，COX-2基因-765G>C单核苷酸多态性与心脑血管疾病患者阿司匹林抵抗的发生无明确相关性。

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The association between the cyclooxygenase-2-765G>C polymorphism and aspirin resistance in patients：a Meta-analysis

ZHANG Yi1,JI Yifei1, LIU Hua1,et al

(1.DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital，TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China；2.DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】ObjectiveThe aim of the current systematic review was to assess the association between the cyclooxygenase-2 (COX-2)-765G>C polymorphism and aspirin resistance (AR) in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases. MethodsA literature search was performed using the Chinese Biomedical Database (CBM), CNKI, Wan-fang Database, VIP, EMBase, Pubmed and the Cochrane Library databases. The eligible articles were collected and analyzed. STATA statistical software was used to deal with statistical data.Results12 articles with 3627 cases were included in this meta-analysis. The difference in the distribution of COX-2-G765C allele frequency in the aspirin resistance (AR) group and the aspirin sensitive (AS) group were not statistically significant. ConclusionIn summary, the meta-analysis data showes no significant association between the cyclooxygenase-2 (COX-2)-765G>C polymorphism and aspirin resistance (AR) in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases.

【Key word】Cyclooxygenase-2; Gene polymorphism; Aspirin resistance Systematic review；Meta-analysis

基金项目：国家自然科学基金(81271317)，四川省科技厅科研课题(2012JY0043)

通讯作者：季一飞，硕士生导师，本刊编委，E-mail: jiyifei-2003@163.com

【中图分类号】R-33；R 741；R 54

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.010

(收稿日期：2016-01-04； 修回日期： 2016-04-07； 编辑： 母存培)