结直肠癌患者FIB、CEA、NLR及病理特征对预后的分析

龚　兰，陈振宇，张伟红，陈林强， 冯志强

1.广州市第一人民医院 检验科(广州　510180)；2.广州消化疾病中心(广州　510180)

结直肠癌患者FIB、CEA、NLR及病理特征对预后的分析

龚兰1，陈振宇1，张伟红1，陈林强1， 冯志强2

1.广州市第一人民医院 检验科(广州510180)；2.广州消化疾病中心(广州510180)

【摘要】目的观察结直肠癌患者的生存情况，探讨患者病理特征及相关检验指标对预后的影响。方法选取2009年3月至2014年3月于广州市第一人民医院胃肠外科收治且行根治性手术的205例结直肠癌患者病理及检验资料进行分析，计算患者生存率，并通过单因素和多因素分析，探索影响患者预后的因素。结果患者3、5年的无转移复发生存率分别为69.0%和45.3%；年龄、T分期、N分期、血浆纤维蛋白原(FIB)≥4 g/L、血清癌胚抗原(CEA)>5 ng/mL和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)>3.8是影响结直肠癌患者术后预后的独立因素(P<0.05)。结论根据年龄、T分期、N分期、FIB、CEA和NLR的不同情况，可对患者进行更为准确的风险评估，为提出个性化治疗方案提供参考。

【关键词】结直肠癌；预后；纤维蛋白原；癌胚抗原；中性粒细胞/淋巴细胞比值；影响因素

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是较为常见的恶性肿瘤，每年新发病例数及死亡病例数位居全球恶性肿瘤前3位[1]，对人类健康造成严重威胁。在我国，随着社会环境、饮食结构的变化，CRC的发病率也呈现逐渐上升趋势[2]。目前，手术治疗是CRC唯一的根治手段，但随访发现，患者术后的预后情况不同[3]。有研究[4]显示，患者的TNM分期是造成患者预后不同的重要原因。此外，患者凝血功能和纤溶系统的异常可能与恶性肿瘤存在一定关联[5]，且因人口学特征、肿瘤病理情况等不同，对患者预后的影响也尚未有统一定论[3,6-9]。因此，广州市第一人民医院胃肠外科回顾性分析了205例行CRC手术患者的临床资料，旨在探讨影响CRC患者预后的因素，为临床制定有针对性的治疗方案及更准确的判断预后提供参考。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2009年3月至2014年3月于本院胃肠外科收治且进行根治性手术切除、并具备完整临床随访资料的CRC患者共205例。纳入标准：1)年龄25～80岁；2)有明确的病理诊断，确诊为结直肠原发性肿瘤，且TNM分期中，M分期为M0者；3)行CRC根治切除术；4)具有完整的病例档案、随访资料及相关检查结果。排除标准：1)有既往肿瘤病史或同时有多原发肿瘤的患者；2)术前伴脑血栓、严重肾功能不全、心衰等影响患者术后恢复的严重疾病；3) 属于家族性息肉病性结肠癌、遗传性非息肉病性结肠癌和溃疡性结肠炎恶变者；4)随访资料不完整或未按医嘱进行正规治疗者。

1.2研究内容

观察指标包括性别、年龄、术前血清癌胚抗原(CEA)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血浆纤维蛋白原(FIB)、血红蛋白、病理分期和肿瘤大小等。其中，血清CEA水平采用罗氏试剂盒进行检测，测定方法采用化学发光法，当CEA>5 ng/mL提示为阳性；空腹血浆FIB≥4 g/L为高纤维蛋白原血症。病理分期采用国际抗癌联盟TNM分期法，分为T1期(浸润至黏膜层)、T2期(肌层)、T3期(浆膜层)和T4期(浆膜外层)；淋巴转移分期按照区域淋巴转移个数，分为N1期(1～3个)和N2期(≥4个)。 对于肿瘤局部复发或远隔转移的判断，以影像学诊断为主。

1.3随访

按照NCCN治疗指南，采用复诊及电话方式进行随访。所有患者术后两年内每3个月随访1次，以后每6个月随访1次，随访截止日期为2015年8月31日。以患者术后有转移、复发或死亡作为终点事件。

1.4统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，定性资料以例数(%)描述。采用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank法检验做单因素分析，筛选有意义的指标纳入Cox回归模型进行多因素分析，筛选影响行CRC根治术患者生存的因素。检验水准α设定为0.05。

2结果

2.1一般情况

按照纳入和排除标准，本研究收集M0分期的CRC患者病例共205例，其中，男113例，占55.1%，女92例，占44.9%，男女比例1.23∶1。年龄33～80(62.3±11.1)岁，其中，<50岁者35例(17.1%)，50～69岁患者104例(50.7%)，≥70岁患者66例(32.2%)。患者T分期情况为T1期15例(7.3%)，T2期51例(24.9%)，T3期98例(47.8%)，T4期41例(20.0%)；N分期情况为N0期104例(50.7%)，N1期42例(20.5%)，N2期59例(28.8%)。97例(47.3%)患者肿瘤直径<5 cm， 108例(52.7%)患者肿瘤直径≥5 cm。FIB水平正常患者共119例(58.0%)，而高纤维蛋白原患者有86例(42.0%)。此外，血清CEA>5 ng/mL者有113例(55.1%)，贫血患者有74例(36.1%)。

以生存结局为状态变量绘制ROC曲线，ROC曲线下面积为0.655。本研究中，当NLR为3.8时，敏感性为0.612，特异度为0.833，约登指数最大值0.445，因此，以3.8作为NLR指标的最佳截点。所有患者3、5 年的无转移复发生存率分别为69.0%和45.3%。

2.2单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、T分期、N分期、FIB≥4 g/L、NLR>3.8和血清CEA>5 ng/mL是影响预后的因素(P<0.05)(表1)。

表1　CRC患者病理资料及预后的单因素分析

续表

因素 例数中位生存时间标准误3年生存率5年生存率P贫血0.669 是7446.891.6967.056.2 否13147.152.3370.040.3血清CEA/(ng/mL)<0.001 ≤59251.421.7290.562.8 >511343.422.0452.231.8

2.3多因素分析

将单因素分析结果中有统计学意义的因素及有专业意义的变量纳入Cox风险模型，经多因素回归分析显示，年龄、T分期、N分期、NLR>3.8、FIB≥4 g/L和血清CEA>5 ng/mL是影响CRC患者术后预后的独立因素(P<0.05)(表2)。

表2　CRC患者病理资料及预后的多因素分析

3讨论

由于肿瘤的异质性以及病理情况的多样性，肿瘤患者的预后情况和治疗效果往往存在较大差别。因此，生存率及预后影响因素在恶性肿瘤相关研究中有着重要意义。本研究结果显示，患者3、5年的无转移复发生存率分别为69.0%和45.3%，和龚杨明等[9]的研究结果较为一致，略低于李欣欣[10]等的研究结果。

CRC为中老年易患疾病, 其发病高峰通常在65岁左右，本研究中患者年龄主要集中在50～69岁， 与国内外研究[10-12]的结果相符。然而，青年患者并非罕见，且近年有逐渐增多趋势，此外，欧洲及国内的部分研究[13-14]认为，年龄小的CRC患者预后差。本研究发现，50岁以下CRC患者的3、5年生存率均低于50～69岁的患者，这可能与年轻肿瘤患者肿瘤的恶性程度较高有一定关系。

CRC患者肿瘤的浸润深度越深，淋巴结受累越严重，则患者的生存率越低。相对于T1期患者，T3、T4期预后死亡或复发的风险分别增加了4.9倍和14倍；相对于N0期患者，N2期预后死亡或复发的风险增加了5.5倍，表明肿瘤的T、N分期为影响预后的重要因素，这与一般认为肿瘤浸润程度及淋巴结转移是影响CRC预后因素的观点相符[3,7]，表明患者术前的病理分期可以较好地预测术后生存情况。

CEA作为一种常见的肿瘤标记物, 被广泛用于消化系统肿瘤的诊断及监测[15]。本研究以5 ng/mL， 将患者划分为高CEA组和低CEA组，并进行两组间生存率的比较，结果表明，高CEA组患者术后死亡或复发的风险较低CEA组增加2.2倍，是影响CRC患者预后的独立危险因素。众多研究[3,8，16]表明，术前血清CEA水平是重要的预后指标，美国癌症协会和病理联合会推荐通过检测患者术前血清CEA水平来预测CRC患者的预后情况，可被当作对TNM分期的补充。此外， CEA水平的测定方法简单、方便、无创和卫生经济，因此，测定患者术前血清CEA水平,对预测患者预后及术后随访具有重要意义。

近年来，研究[17]发现，恶性肿瘤患者的凝血功能及纤溶系统存在异常，且凝血指标的异常与肿瘤转移等存在密切的关联，其中，FIB是一种重要的凝血因子，其水平在胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中被发现异常升高，可作为诊断及评估疗效的指标。王琼等[18]和Tinelli等[19]的研究也证实， FIB 与恶性肿瘤的淋巴转移、临床分期等具有相关性。本研究结果表明，FIB偏高的CRC患者术后死亡或复发的风险比FIB正常的患者增加1.3倍，与认为CRC患者生存时间与FIB水平呈负相关的结论相符[5,20]，也提示随着FIB水平的升高，CRC患者的生存时间有可能减少。

慢性炎症在多种恶性肿瘤的发生发展中起着重要作用，具体表现为外周血细胞水平的特异性改变，主要为中性粒细胞的升高和淋巴细胞的减少。NLR因检测方便、费用低廉逐渐受到关注。研究[21]表明，高NLR的肿瘤患者机体自然杀伤细胞活性受到抑制，肿瘤炎症反应和抗肿瘤炎症反应之间失去平衡，炎症反应向促肿瘤方向发展[22]。 本研究发现，NLR较高者死亡或复发的风险比正常者风险增加1.4倍，提示NLR值可为评估CRC患者的预后提供重要参考意义。

本研究并未发现性别、肿瘤大小和血红蛋白含量是影响CRC预后的独立影响因素，该结果与张宝昕等[3]、汪建平等[23]、李晓霞等[24]的部分研究结果一致，但也存在一定的差别，可能是由于研究人群一般情况及病情不同。此外，本研究样本量尚不足，也是研究的缺陷之一。

本研究结果显示，年龄、T分期、N分期、NLR、血清FIB水平和血清CEA水平是影响CRC患者术后预后的独立因素，为CRC患者治疗方案的制定和预后的评估提供了一定的参考。但由于样本量及随访时间的限制，研究结果有待更深一步的探讨，后期研究可延长随访时间及进行多中心联合，以获得更为准确的数据。

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Analyses of FIB, CEA, NLR and Pathological Features in Colorectal Cancer Patients and Their Effects on the Prognosis

GongLan1,ChenZhenyu1,ZhangWeihong1,ChenLinqiang1,FengZhiqiang2.

1.DepartmentofClinicalLaboratory,GuangzhouFirstPeople′sHospital,Guangzhou510180,China; 2.GuangzhouDigestiveDiseaseCenter,Guangzhou510180,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the survival situation of patients with colorectal cancer and explore the influences of the pathological features and the relevant inspection index on the prognosis. MethodsThe survival rate of 205 patients with colorectal cancer from March of 2009 to March of 2014 in Guangzhou First People′s Hospital was estimated by collecting and analyzing their pathological and biochemical information with the help of Kaplan-meier analysis, and Univariate analysis and Cox regression were adopted to explore the influence factors of the prognosis. ResultsThe 3-year and 5-year overall survival rates were 69.0% and 45.3% respectively. Cox regression showed that the independent prognostic factors for the overall survival comprised age, T stage, N stage, fibrinogen (FIB)≥4 g/L, carcinoembryonic antigen>5 ng/mL (CEA) and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR)>3.8. ConclusionThe risk analysis can be conducted more accurately on the basis of age, T stage, N stage, FIB, CEA and NLR and offers a significant reference to put forward an individualized treatment plan for the patients with colorectal cancer.

【Key words】Colorectal cancer; Prognosis; Fibrinogen; Carcino-embryonic antigen; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Influence factors

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.018

【中图分类号】R735.3

【文献标志码】A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160418.1127.020.html

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