慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗及疗效预测因素的研究进展

潘 佳 综述，江 南 审校

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563100；2.四川省医学科学院·四川省人民医院感染科，四川 成都 610072)

慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗及疗效预测因素的研究进展

潘 佳 综述1，江 南 审校2

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563100；2.四川省医学科学院·四川省人民医院感染科，四川 成都 610072)

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)治疗中抗病毒治疗是最根本的治疗，可有效降低乙肝病毒感染相关并发症(如肝硬化、肝癌等)的发生，目前抗乙肝病毒药物主要有两大类:核苷(酸)类似物类(药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦)和干扰素类(包括α-干扰素、聚乙二醇干扰素α)，部分患者对单药抗病毒方案疗效不佳，且药物有限，联合用药和寻找预测疗效的因素与指标成为了治疗过程中不可回避的话题，也是目前研究的热点和难点。

慢性乙型病毒性肝炎；核苷(酸)类似物；干扰素；疗效预测

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)呈现世界性流行，我国乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)携带者约9300万，其中CHB患者有3000万，病情进展可危及生命[1]。 对有抗病毒指征的患者进行积极的抗HBV治疗能有效改善患者预后，目前应用于乙肝抗病毒的药物根据作用机制的不同可分为干扰素(interferon，IFN)和核苷(酸)类似物[Nucleosi(t)deanalogues，NAs]两大类。IFN具有激活机体免疫和直接抗病毒双重作用，疗程相对固定，但有耐受性差、副作用多、费用高等缺点；NAs可直接抑制HBV DNA的复制，抑制病毒作用强，不良反应少，但疗程长，易耐药。应答指导治疗(responsed guided therapy，RGT)是抗乙肝病毒药物临床应用的重要策略，因此，在治疗过程中应密切监测各项预测应答的指标，指导后续用药。

1 CHB的治疗时机及治疗应答

1.1 治疗时机 CHB抗病毒的疗效与患者所处的免疫状态有关，对处于免疫耐受期的患者进行抗病毒治疗难以取得满意的治疗应答，在CHB抗病毒时机的问题上各项指南也有明确的标准(见表1)，临床应依据指南规范合理用药，减少可能的耐药形成。

表1 各项指南推荐的CHB治疗时机

1.2 治疗应答分类 乙肝抗病毒的治疗应答主要分为单项应答、时间顺序应答、联合应答三类。

1.2.1 单项应答 ①病毒学应答:血清中HBV-DNA低于检测下限(PCR法)或检测不到，或较基线下降≥2log；②生化学应答:血清ALT和AST恢复正常；③组织学应答:肝纤维化程度或组织学炎症改善达到某一规定值；②血清学应答:血清HBeAg阴转或HBeAg血清学转换后HBsAg阴转或发生HBsAg血清学转换。

1.2.2 时间顺序应答 ①初始或早期应答:抗病毒治疗12周时的应答；②治疗结束时应答:在治疗结束时产生的应答；③持久应答:在抗病毒治疗结束后随访半年或1年以上，疗效维持不变，无复发；④维持应答:在抗治疗期间表现为HBV DNA低于检测水平(PCR法)或检测不到，或ALT正常。

1.2.3 联合应答 ①完全应答:HBeAg阳性CHB患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR法)和发生HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙肝患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR法)；②部分应答:介于完全应答与无应答之间；③无应答:未达到以上应答者。

2 目前国内抗乙肝病毒药物

2.1 IFN 目前干扰素有重组人干扰素α2b(IFNα-2b)和聚乙二醇干扰素α2a(PEG-IFNα-2a)两种制剂，其中PEG-IFNα-2a是IFN聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期由IFN-α的4小时提高到40小时，能显著减少患者注射频率。IFN与NAs较大的不同是其耐药率低、具有较高的血清学转换和停药后持久的免疫应答。对于HBeAg阳性患者来说，发生HBeAg血清学转换是满意的治疗终点，国外一项研究显示[2]，HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素α治疗1年后，HBV-DNA阴转率为37%，HBeAg血清学转换率为18%，HBsAg血清学转换率为7.8%。干扰素停药后有持久的免疫应答[3]，早期研究显示干扰素诱导的HBeAg消失的患者中80%～90%是持久的，而拉米夫定停药后持续应答仅有10%～15%。

2.2 NAs ①拉米夫定(lamivudine，LAM)为L-核苷类似物，抑制病毒力度强，安全性高，但资料统计其是目前NAs中耐药率最高的药物，据统计拉米夫定治疗CHB1-4年的耐药率分别为14%、38%、49%、66%，且停药后易复发[4]，耐药机制主要由于YMDD(rtM204I和rtM204V，伴或不伴rtL180M)变异。②阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。对于HBeAg阳性患者ADV抗病毒1年HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg血清学转换率分别为21%、48%、12%[5]，阿德福韦酯相关变异的累计发生率仅为1.95%。可见阿德福韦酯的低耐药的特点，主要耐药位点是rtA181 V /T和rtN236T。③替比夫定(telbivudine，LDT)是一种人工合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强的抗病毒作用。一项为期2年的GLOBE研究[6]显示LDT抑制病毒力度优于LAM，HBeAg阳性患者中HBV-DNA阴转率分别为55.6% 和38.5%，这一优势在HBeAg阴性患者中更为突出分别为82.0% 和 56.7%，LDT2年HBeAg血清学转换率约29.6%，但是可导致血淀粉酶、脂肪酶升高、肌酸激酶增高，有报道指出在后续治疗中部分患者可出现CK自发下降[7]。LDT最常见的耐药位点与LAM相似，但耐药率明显低于LAM。④恩替卡韦(entecavir，ETV)是环戊酰鸟苷类似物，为强有力的HBV-DNA聚合酶抑制剂，可获得较高的病毒学应答率。一项前瞻、随机、观察性队列研究显示[8]，将ETV治疗与其他核苷(酸)类似物(LAM，LdT或ADV)进行比较，ETV组的5年HBV DNA < 5OIU/mL的患者比例为85% VS 67%，与国外报道结论相符[9]，该报道也指出与其他几种NAs相比ETV具有高耐药基因屏障，至少需要3个位点的变异才会发生耐药，即rtL180M及rtM204I / V，再加上rtT184S/G，rtS202I/G和/或rtM250V中的任一位点，对于初治乙型肝炎患者，ETV3年累计耐药率仅1.7%～3.3%[10]，在国外与替诺福韦、聚乙二醇干扰素一起被推荐为乙肝一线抗病毒药。⑤替诺福韦(Tenofovir，TDF)与阿德福韦酯同属核苷酸类似物。国外一项开放性研究[11]纳入完成使用TDF或ADV治疗1年的CHB患者，继续予以TDF治疗7年的患者437例，99.3%的患者能够达到病毒持续抑制(HBV DNA<69IU/mL)，ALT复常率80.0%，HBeAg阳性患者HBsAg及HBeAg阴转率分别为11.8%和54.5%，远远高于HBeAg阴性患者HBsAg阴转率0.3%，7年间未见耐药患者，仅有1.7%的患者出现肌酐升高，未见骨损害患者。TDF从2008年开始用于治疗CHB，一项NAs抗病毒前后肝脏组织学变化的大样本研究显示替诺福韦甚至可以逆转肝纤维化[12]。

3 联合用药方案

3.1 核苷(酸)类似物间联合 NAs间联合争论点主要集中在以下两个问题:①联合两种无交叉耐药的NAs是否优于单一高效低耐药的药物。一项随机对照荟萃分析结果显示[13]，在CHB初治患者中，LAM+ADV联合用药HBeAg血清学转换率高于ETV或TDF(28.1% vs 23.9%/26.7%)，但在抑制病毒力度上联合组低于单药组(37.4% vs 73%/93.8%)。然而2012EASL指出并没有足够数据显示CHB初治患者初始NAs联合用药疗效优于ETV/TDF单药[14]。②联合两种高效低耐药的NAs是否优于两药分别单药使用。一项随机、开放、多中心研究[15]对379例CHB进行对比，分别给与ETV、ETV+TDF治疗，HBeAg阳性患者中96周HBV-DNA<50 IU/ml分别为69.8% vs 80.4%，然而这一数据仅在基线HBV DNA≥108具有统计学意义，HBeAg消失率及血清学转换率两组类似，两组均未检测到耐药，因此该种联合方案似乎更适用于HBeAg阳性、高病毒载量的患者。Benjamin等[16]对亚洲人群进行的研究显示ETV+TDF和TDF单药相比疗效相当。

诸多大样本研究显示NAs之间的联合治疗能有效降低药物耐药性，其中最为国际公认的联合是LAM发生耐药后加用ADV仍可有效抑制病毒复制，但对于LAM耐药后加用ADV还是换为单用高效低耐药的药更能加强疗效这一点现仍存在争论，不过对于多重耐药的患者，推荐强效核苷与其他NAs联合用药[17]。可见，NAs间联合用药确有减少初治患者耐药率及耐药后的挽救治疗的优势，但我们应根据患者具体情况选用合适的联合方案，即RGT治疗策略。

3.2 干扰素联合核苷(酸)类似物 理论上讲，联合两种作用机制不同的药物对抗病毒治疗应起到协同作用，但令人遗憾的是，目前对于IFN联合NAs治疗乙肝的疗效问题上各位专家仍各抒己见。因报道发现IFN联合替比夫定较单用替比夫定具有明显的周围神经病变(14% vs 1%)[18，19]，故现不推荐二者联合应用，目前联合主要集中在IFN联合拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦。Snow等[20]报道IFN联合拉米夫定病毒应答率高，但停药后持久应答率不及单药治疗组高。XIE等[21]将ETV与PEG-IFNα-2a多种形式进行联合，联合治疗均未显示出更高的病毒学应答及血清学转换率。

由此看来NAs联合IFN与单药相比并未显示出优势，但一些学者的研究却与上述结论有所不同。国外Brower等[22]进行了一项全球、开放的多中心随机对照研究，单用ETV(0.5 mg/d)治疗HBeAg阳性CHB24周后，将患者按1∶1随机分为2组(ETV联合Peg-IFN治疗组和ETV单药治疗组)，治疗至48周，应答者(HBeAg阳性消失、HBV DNA <200 IU/ml)继续应用ETV治疗至72周，所有患者均随访至96周。结果显示联合用药组与单药治疗组的应答率(HBeAg消失，HBV-DNA<200 IU/ml认为有应答)分别为19%、10%，在随访96周时，单药组的血清学转换率为13%，联合组为26%，且联合组可使HBsAg，HBeAg和HBV DNA水平显著降低(P< 0.001)。此外，有学者认为二者联合较NAs间联合更能可降低NAs耐药率。Zhang WH在2014年EASL报告团队的研究[23]，选用既往NA治疗2年以上的未获得HBeAg阴转或血清学转换的192例CHB患者，分别给予NA继续治疗或序贯联合PEG-IFN治疗48周，停药后随访24周。结果显示，序贯联合组可获得较高完全性病毒性应答率(60.24% vs 13.8%)及HBsAg阴转率(27.7% vs 0)(图1)。

图1 Peg-IFN+NA治疗可获得较高应答率

第24届APASLA年会上各国学者报告了两类药物联合研究新进展:Qing X等[24]一项多中心随机研究纳入82例使用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗≥12个月且HBV DNA<2000 IU/ml的HBeAg阳性患者，随机分组分别予以加用PEG-IFN-α2b或继续单药NAs治疗48周，结果报告时，共有74例完成48周疗程(加用PEG-IFN-α组36例，NAs单药38例)，加用PEG-IFN-α组应答率显著高于NAs单药治疗组(17% vs 5%，P= 0.15)，HBeAg转阴更高(33% vs 18%，P= 0.14)。HBsAg水平降幅更大(0.59 log IU/mL vs 0.29 log IU/mL，P= 0.021)。结果显示序贯联合疗效优于NAs单药治疗。

法国Patrick等[25]多中心研究:共纳入740例CHB患者，随机等分为四组:A组初始联合TDF+PEG-IFN-α治疗48周，B组TDF+PEG-IFN-α治疗16周后改为TDF单药治疗32周，C组TDF持续单药治疗，D组接受PEG-IFN-α单药治疗48周。72周时观察疗效，A组HBsAg血清学转换率(8.0%)高于B组(0.6%)、C组(0)和D组(2.9%)，HBeAg阴转率四组分别为29.6%，24.8%，14.7%，25.5%。

最新的APASL指南提示NAs联合IFN治疗CHB方案具有相当的优势，其中初始联合治疗效果不容忽视。干扰素推荐的疗程为48周，但适当延长联合疗程可显著提高病毒学和血清学应答，在选择联合用药抗病毒时，临床工作者应根据患者具体情况做出相应的对症处理方案。

4 应答因素的预测因子

CHB患者治疗有多种方案，不同患者接受相同的治疗方案也会表现出不同的应答结果，咎其原因是乙肝病毒和宿主本身(性别、年龄、免疫状态等)存在差异，因此依靠预测疗效的指标来指导抗病毒治疗是临床研究的另一热点。

4.1 血清生化学指标-丙氨酸氨基转移酶(Alanine transaminase，ALT) ALT是肝脏炎症外在表现，在肝脏发生炎症时升高，基线ALT水平是预测HBeAg阳性患者血清学转换的指标之一。有报道指出[26]，干扰素治疗基线ALT>2正常值上限(ULN)的CHB患者HBeAg血清学转换率高于基线ALT≤2ULN，这可能与肝脏处于免疫活动期有关，该结果和国内外大量研究结论一致。但服用保肝药物会影响ALT对疗效的判断，因此应该结合多方因素一起判断疗效。

4.2 病毒学方面 ①HBV-DNA:HBV-DNA治疗前后水平及变化在核苷(酸)类药物和IFN治疗CHB疗效中均有很好的预测价值。有学者等[27]认为NA治疗24周时HBV-DNA水平越低，48周病毒耐药的发生率越低，在52周时HBV DNA检测不到的水平(PCR)、HBeAg血清转换和AIT复常率越高，可以作为1年疗效的预测指标。Fried等[28]指出Peg-IFN治疗CHB12周后HBV-DNA降至20000 IU/ml以下的HBeAg阳性患者，后期HBeAg转换率可达50%。②HBsAg:HBsAg是肝脏内被HBV感染的细胞的替代指标，可以预测cccDNA的水平，治疗前后HBsAg定量水平和变化是DNA清除、HBeAg和HBsAg消失的预测因素。国内一项研究显示[29]，在替比夫定抗病毒治疗的患者中，24周时血清HBsAg定量水平较基线下降>3log IU/ml，且在后续治疗过程中降幅维持>3log IU/ml，提示治疗104周停药后，可预测持久完全应答和停药后HBsAg血清学转换。Chan等[30]认为在HBeAg阳性患者中，PEG-IFN治疗12周后，HBsAg水平<1500 U/ml是表面抗原阴转的预测指标，相反，12周治疗结束，若HBsAg仍>1500U/ml可作为疗效不佳的依据。另一项针对HBeAg阴性的患者研究显示[31]，12周时HBsAg水平下降>0.51 gIU/ml及24周时下降>1 gIU/ml对持续病毒学应答具有高度预测价值，阳性预测值分别为89%和92%。可见HBsAg水平对IFN和NAs治疗均有指导作用，Brunetto等对221例HBeAg阳性的CHB进行的随机研究结果表明[32]，IFN较NAs更能快速降低HBsAg水平。③HBeAg:HBeAg是乙肝病毒的一种分泌蛋白，被认为是乙肝活动性的标志。Peg-IFNa-2a国际临床试验的结果表明[28]，将患者24周时HBeAg定量分为<10 PEIU/ml，10-100 PEIU/ml和>100 PEIU/ml三组，完成48周治疗停药24周后HBeAg血清学转换率分别为52%、20%和4%。有学者报道[33]接受IFNα抗病毒治疗1年，12周时患者的HBeAg水平>17.55 PEIU/mL，对HBeAg血清学转换率阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)为38%、95%；24周时HBeAg水平≤8.25PEIU/mL的患者，PPV和NPV为44%、100%，但目前尚无商品化的HBeAg定量试剂盒供常规临床应用。④基因型:乙肝病毒至少有A-H共8种基因型，其中AD型主要分布在亚洲、非洲、印度，BC型主要分布在亚洲。无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性肝炎，均发现HBV基因型与干扰素治疗的持续病毒学应答有明显关系。对聚乙二醇干扰素-α2b的研究表明，A和B基因型患者的HBeAg血清学转换率(分别为47%和44%)高于C(28%)和D基因型(25%)[34]。

4.3 免疫学方面 IFN-α中和抗体(neutralization antibody，NA)是影响IFN治疗丙型肝炎疗效的重要因素，在CHB患者中，有学者发现[35]，NA可削弱或抵消IFNα抗HBV应答，NA出现时已获部分应答者和血清HBV-DNA水平低于20pg/ml且其3个月降幅超过60%者完全应答率较高，IFNα治疗过程中HBV反弹可能与NA相关。

5 总结

综合分析国内外资料，笔者认为，HBV复制的特殊性决定了治疗的困难性，目前尚没有抗乙肝病毒的特效药，也没有哪种药物显示出绝对的优势，联合用药疗效问题尚待更大规模临床数据来证实，但在强效的新药被开发出来以前，联合用药已经成为临床治疗CHB的大趋势，密切监测机体用药前后指标变化对指导用药至关重要，根据患者具体情况具体用药可以缓解当前CHB治疗的局限性。

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Research advance in the antiviral therapy and the predictors of Chronic Hepatitis B

PAN Jia1，JIANG Nan2

R512.6+2

B

1672-6170(2016)02-0147-05

2015-02-10；

2015-09-10)