解析抗菌治疗误区，合理使用抗菌药物

肖永红

(浙江大学医学院附属第一医院，传染病诊治国家重点实验室，感染性疾病诊治协同创新中心，浙江 杭州 310003)

解析抗菌治疗误区，合理使用抗菌药物

肖永红

(浙江大学医学院附属第一医院，传染病诊治国家重点实验室，感染性疾病诊治协同创新中心，浙江 杭州 310003)

抗菌药物合理使用是一个永恒的话题，在合理使用抗菌药物的发展道路上，老的问题解决的，新的问题又会出现，临床抗感染总是在不断解决各种问题中得以发展。按照抗菌药物合理使用原则，本文就近来抗菌药物应用中常见问题进行分析，希望抗菌药物使用者明确：抗菌治疗在于治疗各种细菌感染，并非简单清除临床各种样本中培养所得细菌；需要积极开展无菌部位样本微生物检查，减少临床价值低下的样本反复送检；正确解读细菌耐药监测结果，选择敏感性高的抗菌药物起始经验治疗；充分认识药代动力学/药效学，制定完善抗感染用药方案；不同类别药物组织浓度不具有可比性，不能单纯根据组织浓度判断治疗效果。

抗菌药物；合理用药；误区

抗菌药物合理使用是一个永恒的话题，在合理使用抗菌药物的发展道路上，老的问题解决的，新的问题又会出现，临床抗感染总是在不断解决各种问题中得以发展[1]。按照国家卫计委制定颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》，抗菌药物合理使用包括两方面内容，一则临床使用抗菌药物必须具有指征，二则抗菌药物使用必须结合患者、病原和抗菌药物特点制定良好的方案[2]。围绕这两个基本原则，本文就近年来抗菌治疗中所存在的问题进行简单解析，以期对抗菌药物合理使用发挥点滴作用。

1 抗菌治疗在于治疗各种细菌感染，并非简单清除临床各种样本中培养所得细菌

感染性疾病是人体免疫系统与各种入侵病原细菌之间相互作用的结果，是人体免疫系统无法清除入侵细菌，由细菌和人体免疫机制共同造成人体器官或功能受损的状态，需要通过抗菌治疗和其它辅助治疗加以纠正的情况；只有细菌感染性疾病才需要应用抗菌药物进行治疗。但在实际工作中，由于认识误区与专业能力限制，甚至处于自我保护的诸多考虑，临床常常期望使用抗菌药物清除各种样本微生物培养所得的细菌，抗菌治疗被简单化为清除细菌，而非治疗感染，这实际上是一种无指征使用抗菌药物，必须加以纠正[1]。

实际上，在我们人体表面和与外界相通的体腔中存在大量微生物(包括各种细菌、真菌、病毒等)，这些正常菌群构成人体重要生理系统，甚至近年来被称为人体“第七大器官”，这些菌群对人体健康发挥着只管重要的作用。根据细菌种类，人体菌群包括大量的正常菌群和少量的定值与污染菌群，这些细菌对健康人不致病，只有当细菌移位、菌量增加或者人体免疫功能低下时，部分细菌方可导致感染。可见人体正常菌群是人体健康的重要组成，并非需要完全清除的有害微生物[3]。

临床医师不能简单根据细菌培养结果判断是否需要使用抗菌药物，而是需要综合临床表现、必要的辅助检查以及微生物检验结果决定是否使用抗菌药物，也即必须把握好用药指征，避免无指征用药。在实际工作中可用与判断患者是否存在细菌感染的情况包括临床表现(如体温、感染部位表现、受染器官功能改变等)、常规检查(如血常规、小便常规)、炎症介质(如CRP、PCT等)、普通影像检查(如胸片、B超等)，细菌培养必须要正确取送检查样本和注意送检时间，条件许可最好进行定量或半定量检查，以提高微生物检验的价值。表1中所列各种细菌检查结果，大多不需要使用抗菌药物治疗[4，5]。

表1 临床常见诊断价值有限细菌培养结果

2 积极开展无菌部位样本微生物检查，减少临床价值低下的样本反复送检

临床微生物检验是临床感染性疾病诊断重要的手段，检验也是抗菌治疗治疗重要的参考依据。但由于送检标本种类不同、质量差异的原因，检验结果有时无法与临床结果相一致，对感染诊断和治疗造成困惑。

提高临床微生物检验的价值，临床医生必须注意临床微生物检验的基本要点：考虑感染性疾病是尽量采集合格样本进行微生物检查，样本采集必须在应用抗感染治疗之前进行，样本采集必须保证质量和数量，尽量采集无菌部位样本送检，及时送检，加强临床与微生物检验人员的沟通[6]。

就合格微生物样本而言，主要指采集的样本必须来自感染部位，能够反应感染部位的实际状况。如痰培养保本需要患者在清洁口腔后深咳所得，医务人员协助患者留痰；对气管插管患者，应该吸取患者呼吸道深部痰液；避免留取唾液或者浅部气道分泌物；微生物检验人员还需要对接受的痰液做质量评估，合格样本才进行检验。同样留取清洁中段尿、粘液脓血大便是进行尿路感染和肠道感染微生物检验的基本要求。从我国细菌耐药监测结果来看，临床微生物检验约50%样本来之痰液，切大部分来自住院患者，菌种构成大多为多重耐药细菌，这些现象实际上没有准确反映临床实际情况，可能高度临床细菌耐药情况[7]。

在进行抗菌治疗前采集样本以提高阳性检出率和准确性十分必要。我国临床中常见的治疗开始后，由于患者疗效不佳才进行微生物检查的错误做法需要纠正。

重视无菌部位的样本送检，特别是血培养，对感染诊断均有非常重要作用。临床各种感染，在其疾病发生过程中，或多或少的存在细菌入血过程，如果在适当时机采集足量的血培养，对获得感染的病原诊断具有十分重要的价值。临床医师要提高对血培养的认识，并非只在考虑临床血流感染(败血症)才进行血培养，在呼吸道感染(如肺炎)、上尿路感染、胆道感染、化脓性脑膜炎等情况下都有进行血培养的价值[6，8]。

3 正确解读细菌耐药监测结果，选择敏感性高的抗菌药物起始经验治疗

耐药监测能获得监测时间段和监测地区的感染细菌构成与抗菌药物敏感性状况，开展监测对合理使用抗菌药物具有专业指导与管理参考价值。耐药监测是十分复杂的系统工程，获得高质量的检测结果受许多因素影响，只有高质量的监测结果才能为抗菌药物合理使用提供参考[9]。

我国在2011年以来，广泛开展临床细菌耐药监测，建立了全国、省级与医院三级耐药监测网络，覆盖大部门二级以上医疗机构，数据量庞大。其中对临床用药最有知道价值的当属所在医疗机构的高质量细菌耐药监测结果[10]。

就临床利用监测结果选择抗菌药物而言，究竟该参考细菌耐药率还是敏感率，部分临床医生还不太清楚，选择细菌耐药率低的药物进行抗菌治疗的做法还普遍存在。这种观点或做法常常无法保证感染取得成功，临床必须选择敏感性高的抗菌药物进行经验治疗。首先，耐药监测结果不只存在“耐药”和”敏感”两种结果，还有介于之间的第三种状态，即“中介”，耐药性低绝不等于敏感性高；第二，敏感代表所测定药物在常规给药剂量下，可以杀灭或清除感染细菌，而中介则表示杀灭或清除感染细菌需要加大抗菌药物剂量，而耐药则表示即使增加抗菌药物剂量，也无法杀灭或消除感染细菌。由此可见，只有选择敏感药物才可能取得感染治疗的成功。第三，细菌耐药率高低提示治疗失败机会的大小，耐药率越高治疗失败机会越大，耐药率低则只表示失败机会低；相反，细菌敏感性高提示治疗成功率高。临床感染治疗需要取得较高的成功率，而不是只追去低的失败率，低的失败率并不代表高的成功率[11]。

临床耐药监测中，部分抗菌药物由于抗菌活性本省不强，有较多的细菌处于“中介”部分，这样会导致其耐药率和敏感率均较低的情况，临床需要特别注意。如头孢哌酮/舒巴坦复方，其主要用与治疗产超广谱酶肠杆菌科细菌感染，另外由于舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有一定抗菌活性，也用于治疗鲍曼不动杆菌感染，但该药物在耐药监测中所表现出的结果就表现为耐药率低，但细菌对其敏感性也不高，临床选择需要注意(图1)，如果结合药代动力学/药效学(PK/PD)考虑，细菌对该药品的敏感性将更低[7]。

图1 头孢哌酮/舒巴坦对主要细菌的敏感性比较

4 充分认识抗菌药物PK/PD，综合分析体外药敏结果，制定完善抗感染用药方案

抗菌药物PK/PD研究成果对合理用药起到了极大推动作用，按照PK/PD理论体系，抗菌药物分为时间依赖型与浓度依赖型两类，浓度依赖型抗菌药物与治疗效果相关的参数为AUC/MIC，时间依赖型抗菌药物则为T>MIC比率，前者可采用每日单次给药，后者则推荐采用分几次给药方式。PK/PD理论不仅对临床用药有价值，还对抗菌药物治疗选择、优化，抗菌药物研究开发以及折点制定都具有十分重要价值[12]。

由于PK/PD理论的逐步推广，临床抗菌药物选择与方案制定，不仅仅简单依据体外抗菌活性进行，还需要结合所用剂量能否到达目标PK/PD参数决定，特别是自身没有折点的抗菌药物，如果借用其它药物折点时需要特别加以注意。

头孢哌酮/舒巴坦为临床常用抗菌药物，特别由于其复方中所含有的舒巴坦具有一定抗不动杆菌作用，常常被推荐用于治疗鲍曼不动杆菌(特别是多重耐药鲍曼不动杆菌)感染治疗[13]，但由于该产品缺乏自身折点，临床判定其敏感性多参照头孢哌酮折点进行，这样所得结果不能完全反映鲍曼不动杆菌对其敏感情况，甚至导致临床错误用药[14]。

借用头孢哌酮肠杆菌科折点判断头孢哌酮/舒巴坦敏感性导致错误有以下两个主要原因，一则头孢哌酮/舒巴坦中具有抗不动杆菌活性成分为舒巴坦，并非头孢哌酮，以头孢哌酮标准判定头孢哌酮/舒巴坦抗鲍曼不动干菌活性无异于张冠李戴，毫无根据；同样对肠杆菌科细菌的折点也不适合与不动杆菌；二则按照头孢哌酮/舒巴坦说明书说规定的每日舒巴坦剂量不超过4 g考虑，其应该的这点标准应该远远低于头孢哌酮折点(CLSI头孢哌酮对肠杆菌科细菌这点分别为≤16 mg/L敏感，32 mg/L为中介，≥64 mg/L为耐药)。

图2 舒巴坦PK/PD示意图

从图2可见，如果按照头孢哌酮折点标准，药物对细菌MIC≤16 mg/L判断为敏感，但此时如果按照常规q8 h给药方式，舒巴坦每次0.5～2 g所获得血药浓度超过16 mg/L的时间均在4小时之内，无法满足β-内酰胺类药物所需要的T>MIC在50%以上的要求(图中虚线部分)，如果要达到该要求，必须降低其折点标准(增加剂量受每日4 g总剂量的限制)，如果MIC为8 mg/L则有可能使1.5～2 g q8 h的用药方案T>MIC超过50%(图中点线部分)，如果再考虑到对于重症感染(鲍曼不动杆菌感染多见于危重症患者)理想PK/PD参数为T>4 MIC，则舒巴坦对鲍曼不动杆菌的敏感标准应该为2 mg/L。由此可见，参考头孢哌酮折点判断头孢哌酮/舒巴坦对鲍曼不动杆菌的敏感性存在较大问题，临床必需加以注意；同样问题也存在与对肠杆菌科细菌敏感性的判断。临床在选择含舒巴坦制剂治疗鲍曼不动杆菌感染时，需要注意其具体MIC值，不能单纯依赖微生物检验所提供的敏感性判断，同时每天用药剂量4 g以下可能达不到所需要的PK/PD目标[15，16]。

5 比较不同类别药物组织浓度不具有可比性，不能单纯根据组织浓度判断治疗效果

抗菌药物在感染部位能否达到有效浓度，是感染能否取得成功的重要因素。对于人体各组织器官，如果感染部位血液循环正常、不存在特殊药物通透屏障，一般抗菌药物均能在感染部位获得足够浓度，如人体肺、肝、肾、胃肠道、肌肉等组织器官，一般不存在药物浓度不足情况；对存在特殊屏障部位，如脑脊液、骨骼、眼房、前列腺等，部分药物难以透过，在治疗这些部位感染时，需要选择组织通透性好的抗菌药物。

一个药物能否透过进入组织也受多种因素影响，其中组织结构、炎症反应以及药物理化特性等都会影响药物在组织中浓度；如对肺泡上皮衬液(ELF)中各种抗菌药物浓度差异极大，见表2。氟喹诺酮类类药物由于分子量小和较好的组织穿透作用，ELF中有较高浓度，大环内酯类则因为其较好的亲脂性和可以被肺泡肺泡巨噬细胞摄取，其在ELF中浓度在所有抗菌药物中最高，头孢菌素则因其较好的亲水性，组织穿透较差，在ELF中浓度多低于血清浓度，氨基糖苷类则更是如此[17]。但上述药物在治疗各种呼吸道感染中均能取得良好效果。

表2 常用抗菌药物在ELF中的浓度比较

不同种类药物在临床有效的情况下组织浓度缺乏可比性，如对呼吸道MRSA感染治疗，万古霉素和利奈唑胺都是有效药物，无论相互的对照研究还是Meta分析均表明两者临床有效率、细菌清除率不存在差异[18]，但从ELF中药物穿透看，万古霉素穿透率仅仅为19%，而利奈唑胺的穿透率则达到881%，这种结果只能说明两个药物在取得治疗效果时所需要的肺组织穿透力分别为19%和881%，并不代表利奈唑胺治疗效果会优于万古霉素。

抗菌药物应用本身具有较高的专业要求，需要掌握感染诊断、患者基本情况、感染细菌种类以及敏感性、抗菌药物的药学特征，正因为如此，抗菌药物合理使用始终存在各种问题，旧的问题克服了，又会出现新的问题，这些问题不仅仅限于本文所列，需要不断加以分析解决。作为临床医生，在应用抗菌药物时，必须具有扎实的临床基础，丰富的多学科知识，科学的综合判断能力，避免各种片面信息的干扰与影响，才能真正做到抗菌药物合理使用。

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Correction of misunderstanding antimicrobial treatment to improve the rational use of antibiotics

XIAO Yong-hong

(Collaborative Innovative Center for Infectious Diseases，State Key Laboratory for Diagnosis & Treatment of Infectious Diseases，Zhejiang University，Hangzhou 310003，China)

Antibiotics rational use is an eternal topic.On the road of the rational use of antimicrobials，new problems will appear after old problems were solved.The clinical anti-infection is always developed with solving various problems.According to the principle of rational use of antibacterials，this article is analyzing the recently common problems in antimicrobial drug application.The clinicians should understand that antimicrobial therapy is to treat a variety of bacterial infection rather than to simply eradicate bacteria existing in clinical samples.The microbiological examination needs to be done actively with sterile samples while microbiological examination with low quality samples should be avoided.The results of bacterial resistance monitoring should be interpreted correctly and antimicrobial drugs with high sensitivity should be chosen to initial an empirical therapy.The PK/PD parameters should be appreciated rightly to formulate and improve the anti-infection regimens.The tissue drug concentrations in different categories of antibiotics should not be over-emphasized.

Antibacterials，Drug rational use，Misunderstanding

肖永红，男，博士，教授，主任医师，博士研究生导师。世界卫生组织合理用药协会中国组成员，国际化疗协会理事，亚太抗感染化疗学会理事，全球华人临床微生物学会理事，卫生部全国细菌耐药监测网(mohnarin)创建者，卫生部合理用药专家委员会委员，抗菌药物小组副组长，中华预防医学会医院感染控制分会副主任委员，中国医师协会感染分会常委，中国药学会抗生素专业委员会委员。研究方向：感染性疾病、抗菌药物、细菌耐药、临床药理、药物合理使用临床与研究工作。

R453.2

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1672-6170(2016)02-0029-04

2015-01-05)