慢性丙型肝炎抗病毒治疗新进展

黄仁刚，杨兴祥

(四川省医学科学院·四川省人民医院感染科，四川 成都 610072)

慢性丙型肝炎抗病毒治疗新进展

黄仁刚，杨兴祥

(四川省医学科学院·四川省人民医院感染科，四川 成都 610072)

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，HCV)感染可导致严重的肝病，包括肝硬化及肝癌。近年来HCV 的治疗取得了突破性进展，口服直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)具有较高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。HCV有3个主要的治疗靶点:NS3/4A 蛋白酶，NS5B 聚合酶和NS5A 复制复合体。DAAs治疗方案的选择需要考虑HCV基因型、初治还是既往治疗失败、有无肝硬化以及合并的基础疾病等因素。本文介绍DAAs的临床应用方案以及在特殊人群中的应用。

慢性丙型肝炎；直接抗病毒药物；蛋白酶抑制剂；聚合酶抑制剂

全球慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，HCV)感染率约为2.8%，感染人数约1.85亿，每年死亡病例约35万例。我国约1000万人感染HCV，共有4种主要基因型，以基因1b型为主，其次是2a、3a、3b及6a型，未发现基因4型和5型，报告发病率从2004年的3.03/10万上升至2011年的12.97/10万；国内HCV感染者IL-28B基因型以rsl2979860 CC为主(84.1%)，对干扰素抗病毒治疗应答较好，聚乙二醇干扰素α(PEG-INF)联合利巴韦林(RBV)仍然是我国现有治疗HCV感染的标准方案[1]。我国基因1型患者使用PEG-INF联合RBV治疗48周，超过85%的患者可以获得持续病毒学应答(SVR)，而且快速病毒学应答或者完全早期病毒学应答的患者SVR率超过90%，这种效果与国外的三联治疗效果相似[2]。但是，干扰素为基础的治疗常常面临中性粒细胞减少、血小板减少、消瘦、失眠、焦虑、抑郁、注射部位不适，甚至发生甲状腺功能亢进或减低、诱发或加重自身免疫性疾病；RBV可能导致重度贫血等不良反应。近年来直接抗病毒治疗药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)迅速发展，丙型肝炎日益成为可治愈性疾病。

目前美国和欧洲国家广泛使用全口服、无干扰素方案治疗丙型肝炎，SVR率达到80%～100%，病程缩短，不良反应明显降低，依从性有很大提高。虽然中国内尚无DAAs上市，但一部分对INF/RBV治疗失败，或有INF治疗禁忌证的丙肝患者以及不愿意使用INF治疗患者，自行通过各种途径获得DAAs并进行治疗。国内和欧美多个丙型肝炎指南[1，3，4]对DAAs治疗HCV的方案进行了详细的说明。本文结合美国AASLD-ISDA 2016年1月在线更新HCV指南、2015欧洲HCV指南和HCV注册临床研究，介绍DAAs研究进展和方案，促进合理应用，提高SVR率，降低HCV耐药风险和减少药物不良反应。

1 HCV基本结构和主要的DAAs及分类

HCV基因组是单股、正链RNA，长约9.6 kb，在5’非编码区下游紧接一开放的阅读框(ORF)，基因排列顺序为5’-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A- NS4B-NS5A-NS5B-3’，编码3个结构蛋白(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2)、1个离子通道蛋白(p7)和6个非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、Ns4B、NS5A和NS5B)；结构蛋白、P7和NS2是HCV病毒装配模块，非结构蛋白是病毒复制模块；HCV直接抗病毒药物(DAAs)是一类小分子抑制剂，直接抑制NS3/4A蛋白酶、NS5B RNA依赖性RNA 聚合酶、NS5A磷蛋白，从不同阶段阻断HCV 肝内复制进而发挥抗病毒疗效[5]。DAAs根据作用于HCV的位点分为S3/4A蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(核苷类NS5B聚合酶抑制剂，非核苷类NS5B聚合酶抑制剂)和NS5A抑制剂，见表1。

表1 目前主要的DAAs及分类

a: 已上市； b:申请注册中

2 DAAs治疗方案

2.1 HCV基因1型(GT-1)

2.1.1 Daclatasvir (60 mg，qd)+Sofosbuvir (400 mg，qd)为基础方案 无肝硬化，疗程12周；代偿期肝硬化(Child A)，+/- RBV[1000 mg(<75 kg)]～1200 mg(>75 kg)](以下RBV剂量相同)24周。GT-1a和GT-1b、初治和INF/RBV经治患者(以下简称经治患者)方案均相同。

GT-1a和GT-1b初治患者12周疗程，停药后12周持续病毒学应答(SVR12)率分别为96%和100%[6]；ALLY-1研究[7]，Daclatasvir +Sofosbuvir +RBV(600 mg，qd，根据耐受程度增加)12周疗程。晚期肝硬化(初治)GT-1a和GT-1b患者SVR12率分别为76%和100%； Child A级、Child B级和Child C级肝硬化(包括GT-1～6)患者SVR12率分别为92%、94%和56%。Daclatasvir和细胞色素P450 3A/4诱导剂或抑制剂合用时需要调整剂量。

2.1.2 固定剂量复合片(Harvoni)ledipasvir (90 mg)/sofosbuvir(400 mg)为基础方案 无肝硬化及代偿期肝硬化(Child A)患者，疗程12周。失代偿期肝硬化(Child B、C)24周或者+RBV(600 mg，qd，根据耐受程度增加)12周。GT-1a和GT-1b，初治和经治方案相同。

3期临床试验中[8]，SVR12率97%～99%，12周或24周治疗、联合或者不联合RBV以及GT-1a和GT-1b患者SVR率没有明显差异。SIRIUS研究，代偿期肝硬化，ledipasvir/sofosbuvir 24周和ledipasvir/sofosbuvir +RBV 12周，SVR12率分别为96%和97%[9]。SOLAR-1 研究[10]，GT-1或GT-4失代偿期肝硬化(Child B和Child C)患者，ledipasvir/sofosbuvir + RBV 12周和24周疗程SVR率分别为87%和88%，治疗后病毒复发率分别为8%和4%；

2.1.3 固定剂量复合片(Viekira Pak)Paritaprevir (75 mg)/ritonavir (50 mg)/ombitasvir (12.5 mg)2片 qd + Dasabuvir (250 mg，bid)为基础方案 GT-1a患者+ RBV，无肝硬化患者，疗程12周 ；代偿期肝硬化(Child A)患者，疗程24周；初治或经治患者相同；GT-1b患者疗程12周，不联合RBV。

GT-1，代偿期肝硬化，初治或经治，治疗12周和24周，SVR率分别为91.8%和95.9%，GT-1a为88.6%和94.2%，GT-1b为98.5%和100%[11]。GT-1b患者无论有无肝硬化、初治或经治，不需要联合RBV，疗程12周[12]。2015.10.22 FDA 发布警示公告，Viekira Pak可能会增加严重肝损伤的风险，尤其是对于那些患有晚期肝病的患者，中重度肝功能损害(Child B和C)的患者禁用，Child A级肝硬化患者需要告知可能出现的肝功能损害，在用药的最初4周严密监测转氨酶和胆红素(每1～2周一次)，同时告知患者及时报告重要的症状，如乏力、纳差和黄疸。

2.1.4 Simeprevir (150 mg，qd) + Sofosbuvir (400 mg，qd)为基础方案 无肝硬化患者，GT-1a和GT-1b，初治或复治，疗程均为12周；代偿期肝硬化GT-1b或GT-1a不伴有Q80K变异，+/- RBV，疗程 24周；初治和经治相同。我国丙型肝炎患者中HCV基因1a型仅占1.4%左右，因此受此变异影响不大。

2.1.5 固定剂量片Daclatasvir(30 mg)/Asunaprevir (200 mg)，每日2次方案 无肝硬化或肝硬化GT-1b患者，疗程24周。日本一项非盲、多中心临床试验，PEG-INF/RBV禁忌证或不耐受、PEG-INF/RBV部分应答或无应答患者SVR24率分别为87.4%和80.5%，肝硬化和非肝硬化患者SVR24分别为90.9%和80.4%[13]。本方案对GT-1a患者无效[14]。

固定剂量片Daclatasvir(30 mg)+ asunaprevir (200 mg)+ beclabuvir (75 mg)+/-RBV 每日2次12周。已完成3期临床试验，非肝硬化患者，GT-1a初治和经治患者SVR12率分别为90.0%和85.3%，GT-1b初治和经治患者SVR12率分别为97.6%和100.0%[15]。代偿期肝硬化、GT-1患者，+RBV患者、初治和经治SVR12率为93%和89%，不含RBV患者SVR2率为93%和89%[16]。

2.1.6 固定剂量片Grazoprevir(100 mg)/ Elbasvir(100 mg)(Zepatier)每日1次方案 适用于无肝硬化或代偿期肝硬化患者，+/-RBV，疗程12周；初治和经治方案相同。

C-SURFER研究[17]，慢性肾脏病(CKD4-5，+/-血液透析)患者SVR12率99%。C-WORTHY研究[18]，+/-RBV患者，12周疗程；初治肝硬化患者SVR12率分别为90%和97%；PEG-INF/RBV无应答的肝硬化及无肝硬化患者，SVR12率分别为94%和91%；12周疗程和18周疗程SVR率相似。C-SALVAGE[19]，含蛋白酶抑制剂(Boceprevir，Telaprevir，Simeprevir)方案治疗失败患者，+ RBV，疗程12周；总体SVR12率96.2%，代偿期肝硬化组94.1%。Zepatier为第一个不含RBV、核苷(酸)类似物、GT-1a SVR12超过90%的DAAs。

2.2 HCV基因2型(GT-2)

2.2.1 Daclatasvir (60 mg，qd)+Sofosbuvir (400 mg，qd)为基础方案 无肝硬化患者，疗程12周；肝硬化16周；晚期肝硬化(+RBV)12周。

2期临床研究中，初治或PR经治患者，24周疗程，SVR率92%[20]。GT-2 HCV合并HIV患者12周疗程也获得了很高的SVR率[6， 21]。晚期肝硬化或肝癌肝移植后患者，联合使用RBV(初始剂量600 mg，根据耐受增加)，疗程12周，SVR12率为80%[7]。

2.2.2 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)] 无肝硬化的初治患者疗程 12周，经治患者16～24周；肝硬化患者16～20周；失代偿期肝硬化48周。

初治或经治HCV感染患者，24周疗程，SVR12率为93%[22]。FUSION研究[23]，经治患者(代偿期肝硬化占34%)，GT-2患者12周或16周治疗后总体SVR12率分别为86%和94%，无肝硬化患者分别为96%和100%，肝硬化患者分别为60%和78%。BOSON 研究[24]显示，代偿期肝硬化、PEG-INF/RBV经治患者，Sofosbuvir +RBV两联治疗16周、24周或者sofosbuvir +RBV+PEG-INF三联治疗12周，SVR12率分别为87%、100%和94%。

2.3 HCV基因3型(GT-3)

2.3.1 Daclatasvir (60 mg，qd)+Sofosbuvir (400 mg，qd)为基础方案 无肝硬化、初治或经治患者，疗程12周；肝硬化初治患者16周，经治患者+ RBV(根据体重调整)疗程24周。

2期临床研究中，初治或PR经治患者，24周疗程SVR率89%(18例)[20]。3期临床试验(ALLY-3)[25]中，12周治疗，初治和经治患者SVR12率分别为90%和86%；无肝硬化和代偿期肝硬化患者SVR12率分别为96%和63%。3期临床试验(ALLY-3+)中[26]，Daclatasvir +Sofosbuvir +RBV(根据体重调整)初治或经治、重度肝纤维化或代偿期肝硬化，疗程12周或16周。所有患者总体SVR12率90%，12周和16周疗程SVR12率分别为88%和92%；肝硬化患者总体SVR12率为86%，12周和16周治疗 SVR12率分别为83%和89%；经治肝硬化患者，总体、12周和16周 SVR12率分别为87%、 88% 和86%。Daclatasvir +Sofosbuvir (400 mg，qd)+RBV(600 mg，qd)治疗晚期肝硬化(Child B和C)SVR12率分别为83%[7]。

2.3.2 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)] + PEG-IFN方案 初治或经治、适合INF的HCV患者，疗程12周。

BOSON 研究[24]中，经治患者(37%为代偿期肝硬化患者)Sofosbuvir +RBV两联治疗16周、24周或者Sofosbuvir +RBV+PEG-INF三联治疗12周，SVR12率分别为71%、84%和93%。LONESTAR-2研究[27](2期临床)12周疗程，无肝硬化组和肝硬化组SVR12率均为 83%，本方案不适合于失代偿期肝硬化患者。

2.3.3 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)]～1200 mg(>75 kg)方案 不适合使用INF、初治HCV患者的备选方案，疗程24周；失代偿期肝硬化48 周。

FISSION研究[28]显示，12周治疗，患者SVR12率仅有56%，显著低于GT-2(97%)； VALENCE研究[22]中(250例，GT-3)，初治或经治HCV患者，24周治疗SVR12率为85%，其中无肝硬化和代偿期肝硬化患者SVR12率分别为91%和68%。BOSON研究[24]中，GT-3、经治患者(37%为代偿期肝硬化患者)sofosbuvir +RBV两联治疗16周、24周或者sofosbuvir +RBV+PEG-INF三联治疗12周，SVR12率分别为71%、84%和93%。

2.4 基因4型(GT-4)

2.4.1 固定剂量复合片 Ledipasvir (90 mg)/Sofosbuvir(400 mg)qd 12周方案 适用于初治或经治的无肝硬化及代偿期肝硬化患者，初治患者SVR12率95%～100%。

2.4.2 固定剂量复合片Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg)qd + RBV(根据体重调整剂量) 适用于无肝硬化或代偿期肝硬化患者，疗程12周；经治患者和初治相同。PEARL-I 研究，+/-RBV 12周疗程SVR12率分别为100%和90.9%。

2.4.3 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)]方案 适用于GT-4型初治HCV患者，疗程24周。2期临床试验中治疗12周和24周，SVR12率分别为84%和92%；3期临床试验PHOTON-2中，合并HIV患者治疗24周，GT-4 SVR12率为84%。

2.4.4 固定剂量片Grazoprevir(100 mg)/ Elbasvir(100 mg)(Zepatier)每日1次方案 适用于GT-4型无肝硬化或代偿期肝硬化患者，+/-RBV，疗程12周。

2.5 HCV基因5、6型(GT-5或GT-6)

2.5.1 固定剂量复合片Ledipasvir (90 mg)/Sofosbuvir(400 mg)qd 12周方案 初治和经治患者SVR12率95%，肝硬化和无肝硬化SVR12率分别为89%和97%。

2.5.2 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)]+ PEG-IFN 12周方案 NEUTRINO研究中[28]，1例GT-5和6例GT-6患者均获得SVR12。肝硬化治疗的资料有限。

2.6 HCV全基因型方案(GT-1～6) 固定剂量片Sofosbuvir (400 mg，qd)/ Velpatasvir(100 mg，qd)。无肝硬化或者肝硬化(Child A)疗程12周，失代偿期肝硬化24周或+RBV 12周，适用于GT-1～6型患者。

Sofosbuvir / Velpatasvir目前尚未上市，正在美国和欧洲申请注册。ASTRAL-1研究[29]，HCV感染者624例包括GT-1a、1b、2、4、5、6。总体SVR12率为99%，GT-1a、1b、2、4、5、6型SVR12率分别为98%、99%、100%、100%、97%和100%。ASTRAL-2和ASTRAL-3[30]，初治或经治患者(包括代偿期肝硬化)，GT-2 患者SVR12率为99%，GT-3 患者SVR12率为95%。ASTRAL-4[31]，GT-1～6失代偿期肝硬化(Child B为主)、初治或经治患者，Sofosbuvir / Velpatasvir，12周疗程。+/-RBV，患者SVR12率分别为94%和83%；Sofosbuvir / Velpatasvir治疗24周，SVR12率为86%；严重不良事件发生率为16%～19%。

3 特殊患者感染

3.1 慢性肾脏病HCV感染者 多数DAAs经肾脏排除，肾功能损伤时容易出现蓄积。药物造成临床显著毒性主要见于重度肾功能不全(肌酐清除率CrCL <30 ml/min)。轻～重度肾功能不全(CrCL 30～80 ml/min)时DAAs不需要调整剂量，但RBV需要谨慎使用；Simeprevir和Daclatasvir 主要经粪便清除；重度肾功能不全时Ombitasvir剂量不需要调整，因此，严重肾功能不全的GT-1 HCV感染患者AbbVie三联DAAs(Viekira Pak)可以优先考虑[32]。

2016年1月28日美国FDA批准Zepatier(Grazoprevir+ Elbasvirfor)治疗GT-1和GT-4 HCV感染，它们主要经肝脏代谢，粪便排泄。维持性血液透析和非透析终末期肾病(ESRD)患者Grazoprevir药-时曲线下面积(AUC)分别增加10%和40%，Elbasvir AUC增加25%和46%。3期临床试验[17](C-SURFER研究)显示，GT-1型HCV感染慢性肾脏疾病(CKD 4或5级)患者(肝硬化占6%)，76%患者维持性血液透析，GT-1a 占52%，初治患者占80%。 Zepatier每日1次12周治疗CKD4～5级HCV患者安全有效，SVR12率99%，主要不良事件是头痛、恶心和乏力，与安慰剂组相似。

3.2 HCV/HIV合并感染者[3，4]在高效、安全的抗HCV药物出现前，HIV/HCV患者被称为“特殊人群”。合并HIV的HCV患者病情进展迅速，疗效差。无INF、全口服DAAs极大地提高了HIV患者抗HCV治疗病毒学应答，因而也有学者提出HCV/HIV合并感染者不再是“特殊人群”。但是，DAAs和HIV 抗逆转录病毒(anti-retroviral therapy，ART)药物相互作用较多，主要与抑制或诱导细胞色素P450(CYP)有关，也和葡萄苷酸化和细胞转运蛋白有关。

Daclatasvir和CYP3A4强力抑制剂ritonavir增效的atazanavir合用时血药浓度明显升高，Daclatasvir剂量需要降到30 mg每日1次；相反，和etravirine以及 efavirenz合用时剂量需要增加到90 mg每日1次。Sofosbuvir和P-糖蛋白(P-gp)的诱导剂(如利福平、卡马西平、苯妥英及圣约翰草)合用时血药浓度显著降低，影响疗效；抗HIV药物Tipranavir 诱导 P-gp，Sofosbuvir 应避免和tipranavir合用。Ledipasvir 是 P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，可以提高替诺福韦血药浓度，造成替诺福韦相关的肾脏毒性增加。CYP3A4强力抑制剂Cobicistat增加 Ledipasvir血药浓度，Ledipasvir和替诺福韦合用时，应监测肾功能并避免使用Cobicistat。胃液pH值升高时Ledipasvir可溶性降低，同时服用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂降低Ledipasvir浓度。Viekira Pak药物中Ritonavir是CYP3A4强力抑制剂，显著增加抗HIV药物rilpivirine血药浓度，增加QT延长的风险，不能合用；如不能避免合用，必须监测心电图。Simeprevir主要通过CYP3A4代谢，不推荐和efavirenz，etravirine，cobicistat，或增效的HIV蛋白酶抑制剂合用。RBV和去羟肌苷(didanosine)有危险的潜在相互作用，可引起线粒体毒性，导致肝脏肿大、脂肪肝、胰腺炎和乳酸酸中毒，应避免合用。Elbasvir/grazoprevir主要在肝脏代谢，禁止与有机阳离子转运蛋白1/3(OATP1B1/3)抑制剂、强效CYP3A诱导剂以及efavirenz 合用。

在充分认识和管理药物相互作用的基础上，不论初治还是复治的HIV/HCV感染者，抗HCV治疗的DAAs方案和普通人群相同，不推荐为了治疗HCV而停用HIV抗病毒治疗[3，4]。

3.3 失代偿期肝硬化 感染HCV的失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗经验较少，Foster等[33]研究证实全口服DAAs可以有效清除失代偿期肝硬化患者HCV，同时改善患者短期(6月内)肝脏功能，病程越早，获益越多。除了那些预期寿命有限，通过抗HCV、肝移植或其他直接治疗不足以缓解的患者以外，指南推荐治疗所有HCV感染患者。

SOLAR-1研究[10]中，GT-1或GT-4的经治或初治患者，固定剂量ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin(600 mg，能耐受则递增)，12周或24周疗程，A组(肝移植前)肝硬化(Child B或C)，B组肝移植后。A组(肝移植前)治疗12周和24周患者SVR12率为87%和88%，Child B和Child C患者SVR12率在86%～89%。B组(肝移植后复发)，治疗12周，无肝硬化、Child A、B、C和FCH(fibrosing cholestatic hepatitis)患者SVR12率分别为96%、96%、85%、60%和100%；24周治疗SVR12率分别为98%、96%、88%、75%和100%。HCV感染严重肝病患者，包括肝移植前或后的失代偿期肝硬化患者，ledipasvir/ sofosbuvir + ribavirin 12周治疗均可获得很高的SVR率。

代偿期肝硬化DAAs治疗安全、有效；失代偿期肝硬化患者需要到有经验的专科医生就诊，尤其是肝移植中心；虽然抗病毒治疗有效，但仍然需要考虑肝移植的选择；不推荐含PEG-IFN、simeprevir、paritaprevir/ritonavir + ombitasvir +dasabuvir和elbasvir + grazoprevir的方案用于失代偿期肝硬化患者[4]。

3.4 肝移植HCV复发患者 肝移植时如果患者HCV RNA处于可以检测水平，肝移植后HCV复发十分常见，并且HCV相关的病情进展迅速，大约1/3患者在肝移植后5年内出现肝硬化；肝移植后1年内出现急性淤胆型肝炎、中～重度肝纤维化或者门脉高压的患者，有很高的风险出现移植物丢失或者死亡，迫切需要抗HCV病毒治疗；采用PEG-INF/RBV方案仅有约20%～30%的GT-1患者和40%～50%的GT-2/3患者获得SVR，而且PEG-INF对失代偿期肝硬化患者为禁忌证；Curry等[34]研究显示，61例因肝硬化合并HCC等待肝移植GT-1～4型HCV感染者，肝移植前采用Sofosbuvir + ribavirin 方案治疗至多48周。43例患者移植前HCV RNA低于检测限，70%(30/43)患者肝移植后12周获得SVR，23%(10/43)肝移植后HCV复发，绝大多数发生在移植后30d以内；移植前HCV RNA持续低于检测限的时间和HCV复发的风险呈负相关。指南推荐肝移植术后HCV复发患者采用全口服、无INF DAAs方案联合RBV治疗[3，4]。

目前肝移植术后HCV复发主要的抗病毒方案如下:① Sofosbuvir + Ribavirin (600 mg/d开始，增加至耐受剂量)×24周。适用于GT-2和GT-3型；② Ledipasvir/Sofosbuvir ×12周(+ RBV 600 mg/d开始，增加至耐受剂量)或 24周(不加RBV)，适用于GT-1，4，5，6型无肝硬化或代偿期肝硬化患者；失代偿期肝硬化患者应联合RBV，疗程24周。SOLAR-1 研究[10]，GT-1或GT-4肝移植后HCV复发患者，无肝硬化或者肝硬化(Child A)患者SVR12率为96%～98%，肝硬化Child B级和Child C级患者SVR12率分别在85%～88%和60%～75%。③Daclatasvir +Sofosbuvir×12周+(RBV 600 mg/d开始，增加至耐受剂量)，或24周(不加RBV).适用于基因1型、2型、3型和4型。ALLY-1研究[7]，肝移植后HCV复发患者GT-1a和GT1b患者SVR12率分别为97%和90%。环孢菌素和他克莫司增加Daclatasvir药-时曲线下面积40%和5%，但没有临床意义；钙神经素抑制剂、钠巴霉素的哺乳动物靶子或麦考酚酯对Daclatasvir血药浓度没有显著影响。④ Sofosbuvir(400 mg，qd)+ Simeprevir(150 mg，qd)×12周。适用于GT-1，UCLA研究[35]，30例肝移植后HCV复发者SVR12率93%。Simeprevir和环孢菌素A合用时，环孢菌素A血药浓度增加19%，而Simeprevir血药浓度增加6倍，因此二者不能合用。⑤Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + ribavirin ×24 周，适用于GT-1型，肝纤维化Metavir分期F0～F2。CORAL-1研究[36]，肝移植后HCV复发者34例(GT-1a 29例，1b 5例)，Metavir肝纤维化分期F0～F2，SVR4、SVR12和SVR24率均为97%，严重不良事件6%，贫血17%，1例停药。由于增效剂ritonavir是CYP3A4强力抑制剂，需要调整环孢菌素和他克莫司的剂量。

4 结语

新近研发的DAAs为HCV抗病毒治疗提供了强有力的武器，针对不同HCV基因型获得了很高的SVR，适用范围广，禁忌证少，有很好的疗效和安全性。但是，DAAs和其它药物相互作用也较多，严重肝病患者以及某些特殊患者中DAAs应用资料较少，需要更多大样本、多中心研究进一步评价药物的疗效和安全性。

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Research progress in antiviral therapy for chronic hepatitis C

HUANG Ren-gang，YANG Xing-xiang

(Department of Infectious Diseases，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

YANGXing-xiang

HCV infection is associated with severe hepatic diseases including hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Recent advances in the treatment of chronic hepatitis C have been achieved through the development of direct-acting antiviral agents (DAAs). HCV has three main therapeutic targets:the NS3/4A protease，NS5B polymerase，and NS5A replication complex.These agents exhibit high efficacy，improving safety and tolerability. The choice of DAAs may involve the consideration of HCV genotype，HCV treatment-naive or HCV treatment-experienced，paitents with or without cirrhosis，combined underlying diseases，etc. Pertinent clinical data and the clinical application in special HCV populations are reviewed for DAAs.

Chronic hepatitis C； Direct acting antiviral agents； Protease inhibitors； Polymerase inhibitors

杨兴祥，男，主任医师，硕士研究生导师。四川省医学会肝病学会副主任委员，四川省免疫学会感染免疫专业委员会副主任委员，全国疑难及重症肝病攻关协作组委员，四川省感染病学会委员。主要研究方向:肝病和感染性疾病。

R512.91

A

1672-6170(2016)02-0023-07

2015-02-15)