艾滋病抗病毒治疗进展

李建辉，白 帆，汪春付，孙永涛

(第四军医大学附属唐都医院传染科，陕西 西安 710038)

艾滋病抗病毒治疗进展

李建辉，白 帆，汪春付，孙永涛

(第四军医大学附属唐都医院传染科，陕西 西安 710038)

高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)在HIV/AIDS治疗领域具有里程碑意义。HAART可有效控制病毒复制，延缓疾病进展，显著地改变了HIV感染者和艾滋病患者的预后。在过去三十多年间，多种类型的抗病毒药物不断问世，联合治疗方案不断更新。本文将概述国内外艾滋病抗病毒治疗现状及相关研究进展。

艾滋病；抗反转录病毒治疗；研究进展

1 抗反转录病毒药物及治疗方案

根据药物性质和作用机制的不同，抗反转录病毒药物共分为六大类：核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors，PIs)、融合抑制剂(fusion inhibitors)、进入抑制剂(entry inhibitors)以及整合酶抑制剂(integrase inhibitors)。表1、表2分别列举了美国食品及药品监督管理局(US Food and Drug Administration，FDA)批准的及临床试验中的抗病毒药物和药物合剂[1]。

表1 FDA批准的及临床试验中的抗病毒药物

*发达国家已不再普遍使用

表2 FDA批准的及临床试验中的抗病毒药物合剂

*发达国家已不再普遍使用

HIV属于反转录病毒，具有高复制、高更新、高变异的特点，使用单药治疗，患者可在短时间内发生耐药，造成治疗失败。临床上使用三种或三种以上的药物，通过联合用药来提高治疗效果，最大限度地抑制病毒的复制。表3列举了美国健康和人类服务部(US Department of Health and Human Services，DHHS)和国际抗病毒学会(International Antiviral Society-USA，IAS-USA)初治患者推荐治疗方案。我国目前常用的免费抗病毒治疗方案包括一线治疗推荐方案/替代方案与二线治疗方案。一线治疗推荐方案：TDF+拉米夫定+依非韦伦；替代方案：齐多夫定或阿巴卡韦+拉米夫定+奈韦拉平；二线治疗方案：TDF 或齐多夫定+拉米夫定+克力芝。

表3 初治患者推荐治疗方案

2 抗病毒治疗启动时机

上世纪90年代中期，几乎所有的HIV感染者都被建议进行抗反转录病毒治疗。随后研究发现ART不能彻底清除体内的病毒，以及药物毒副作用的发生，这种治疗策略最终被摈弃。2009年前发达国家多数HIV感染者仍是在CD4+T淋巴细胞计数较低时才启动HAART[2]。NA-ACCORD研究显示1997～2007年患者启动HAART时平均CD4+T淋巴细胞计数由256 cells/ μl增加至317 cells/ μl，其中CD4+T淋巴细胞计数>350 cells/ μl的患者由38%增加至46%[3]。SMART和TEMPRANO研究发现CD4+T淋巴细胞计数>500 cells/ μl时启动HAART与CD4+T淋巴细胞计数小于350 cells/ μl时启动HAART相比，前者AIDS相关与非AIDS相关并发症的发生率均有显著降低[4，5]。目前美国的指南已经建议CD4+T淋巴细胞计数>500 cells/ μl的患者启动HAART。表4总结了目前世界范围几个权威组织所提供的ART指南。

表4 目前启动HAART的指南

BHIVA：British HIV Association，英国艾滋病学会；EACS：European AIDS Clinical Society，欧洲艾滋病临床学会

选择合适的时机启动HAART是治疗的关键，早期还是延迟启动HAART，需要综合评价患者的情况。

延迟启动HAART的原因：①避免药物毒副作用；②避免降低无症状HIV感染者生活质量；③CD4+T淋巴细胞计数较高，AIDS相关并发症发生率与死亡率相对较低；④患者要求推迟治疗的意愿；⑤患者依从性不佳，有潜在的耐药风险。早期启动HAART的原因：①目前有简单，有效且方便的治疗方案；②保护免疫系统功能；③避免在CD4+T淋巴细胞计数较高时仍可能发生的机会性感染与HIV相关疾病(结核、淋巴瘤、肺炎、带状疱疹等)；④降低性传播风险。

3 特殊人群的抗病毒治疗

3.1 婴幼儿与儿童 2015年DHHS在指南中提出，对于1岁以下感染HIV的婴幼儿均进行HAART，无需评价临床特征、CD4+T淋巴细胞计数或是病毒载量[6]。对于1岁以上的儿童治疗时机选择见表5。

表5 DHHS对1岁以上儿童抗病毒治疗时机推荐

3.2 HBV、HCV合并感染 Weber等[7]报道了23411例HIV感染者中1246例死亡，其中14.5%死于肝脏相关疾病。在这些死于肝脏相关疾病的患者中有16.9%合并HBV感染，有66.1%合并HCV感染，有7.1%合并HBV、HCV双重感染。通常使用的针对HIV的NRTI对HBV同样有效，因此DHHS和BHIVA的指南都建议合并HBV感染的HIV感染者的治疗方案必须包括两种对HBV有效的NRTI[8，9]。研究证明HIV、HCV合并感染的患者较单一HCV感染患者肝纤维化进程明显加快[10，11]。同样的，合并HCV感染的患者终末期肝病的发病率也会显著升高[12]。而HAART带来的收益要大于药物引起的肝损伤，因此，DHHS和BHIVA的指南都建议HIV、HCV合并感染的患者无需考虑CD4+T淋巴细胞计数，立即启动HAART[8，9]。

3.3 HIV相关肾病 HIV相关肾病(HIV-associated nephropathy，HIVAN)会导致HIV感染者出现肾衰竭。研究证明HAART可以保护肾脏功能，延长HIVAN患者的寿命[12，13]。DHHS的指南建议对于HIVAN患者，无需评估CD4+T淋巴细胞计数，均予以启动HAART[13]。

3.4 恶性肿瘤 几项队列研究的数据表明，CD4+T淋巴细胞计数低于350 cells/ μl的HIV感染者AIDS相关与非AIDS相关恶性肿瘤的发病率均会升高[14～17]。而由慢性病毒感染(HBV、HCV、HPV、EB病毒等)引起的肿瘤与机体免疫缺陷相关[18，19]。持续的HIV病毒血症是非霍奇金淋巴瘤以及其他AIDS相关恶性肿瘤的独立危险因素[20]。因此通过HAART抑制HIV复制，维持CD4+T淋巴细胞计数，可以降低HIV感染者罹患AIDS相关或非AIDS相关恶性肿瘤的概率。EACS在指南中新增了霍奇金淋巴瘤和HPV相关肿瘤为无需评估CD4+T淋巴细胞计数，立即启动HAART的适应证[21]。

3.5 孕妇及哺乳期妇女 对HIV感染的孕妇进行抗病毒治疗可以显著降低围产期母婴垂直传播的概率，DHHS指南建议所有HIV感染孕妇均进行HAART[22]。

SMART研究证明，中断抗病毒治疗与持续的抗病毒治疗相比，前者的发病率和死亡率均高于后者[23]，另有研究证明HAART可以显著降低通过哺乳传播HIV的概率[24，25]。基于以上研究结果，HIV感染的孕妇在产后应当继续进行HAART，尤其是准备进行母乳喂养的哺乳期妇女。WHO的指南建议所有HIV感染的孕妇以及母乳喂养的哺乳期妇女均进行HAART，无需评估CD4+T淋巴细胞计数[26]。

3.6 合并机会性感染 通常情况下，合并机会性感染的HIV感染者，在机会性感染治疗后应尽早启动HAART。而合并隐球菌脑膜炎的HIV感染者，HAART应当适当推迟，过早启动HAART并不能降低发病率与死亡率[27，28]。WHO建议合并隐球菌脑膜炎的HIV感染者，在抗真菌治疗有效后再启动HAART[29]。合并结核的HIV感染者，早期启动HAART的收益要大于完成结核治疗后再启动HAART，尤其是CD4+T淋巴细胞计数<50 cells/ μl的患者[30～32]。DHHS指南提出CD4+T淋巴细胞计数<50 cells/ μl的患者，HAART应当在抗结核治疗后两周内启动；CD4+T淋巴细胞计数较高的患者，HAART可推迟至抗结核治疗后8～12周启动，以减少免疫重建综合征以及其他不良事件的发生[8]。合并结核性脑膜炎的HIV感染者，过早启动HAART并不能改善预后，反而会增加四级不良事件的发生[33]。

4 经治患者的管理

随着新的高效抗反转录病毒药物的出现和病毒耐药检测的临床应用，经治患者较以往有了更多、更好的药物选择。明确病毒抑制不完全的原因是经治患者治疗的关键。大部分情况下治疗失败是由于患者的依从性差、药物耐受不佳或药物效力不足。临床医生应结合患者的病史特点、可能有效的药物及最佳病毒抑制的药物组合制定个体化方案。

5 如何定义治疗失败

我国指南中对治疗失败的定义是在持续接受HAART的患者中，开始治疗(启动或调整)后12个月时血浆HIV RNA大于50 copies/ml或出现病毒反弹。2015年4月更新的 DHHS抗反转录病毒治疗指南将病毒学失败定义为无法达到或维持使血浆病毒载量低于200 copies/ml。该定义试图将孤立的低水平病毒载量与更高水平的持续病毒复制区分开来。孤立的低水平病毒载量是指在达到完全病毒学抑制后又孤立的检测到血浆病毒载量阳性，随后又回复阴性，英文称之“Virologic blip”。Virologic blip与耐药发生无关，与疾病进展也无关。随着检测水平的提高，Virologic blip正越来越被各实验室发现[34]。在持续性血浆病毒载量>200 copies/ml的患者中，则可能发生耐药突变[35，36]。

6 经治患者的治疗目标

经治患者的治疗目标是通过完全抑制病毒复制以增加无病生存的时间。要达到最佳的病毒抑制效果通常需要使用至少两种完全有效的药物再加上一种部分有效的药物。启动新的治疗方案前，根据患者的治疗史，初步判断可能发生耐药的药物。非核苷类反转录酶抑制剂、胞嘧啶类似物核苷类反转录酶抑制剂如拉米夫定和恩曲他滨、融合抑制剂恩夫韦地(enfuvirtide)、整合酶抑制剂雷特格韦(raltegravir)和埃替格韦(elvitegravir)容易耐药。其他核苷类反转录酶抑制剂、利托那韦激动的蛋白酶抑制剂(ritonavir-boosted PIs)、整合酶抑制剂度鲁特韦(dolutegravir)的耐药则较少发生。有条件的情况下，药物耐药性检测则有助于明确耐药并选择合适方案。因X4毒株的存在，使用CCR5拮抗剂则应检测病毒嗜性。

由于患者无法坚持持续的治疗、药物耐受不佳或感染高度耐药毒株等原因，无法达到完全抑制病毒复制的目标。治疗目标就应当转变为在维持临床和免疫学指标稳定的前提下最小化药物毒性和避免耐药突变的进一步累积。患者应选择耐受良好的药物坚持治疗，以等待新的药物出现，而不能因为耐药就停止治疗而导致疾病迅速进展[37，38]。

7 没有或仅低度耐药患者的治疗

目前的临床数据表明，以非核苷类反转录酶抑制剂为一线治疗失败的患者应选择含利托那韦激动的蛋白酶抑制剂加核苷类反转录酶抑制剂或雷特格韦作为二线治疗方案。以整合酶抑制剂为一线治疗失败的患者目前缺乏足够的数据支持，亦可按照同样的原则选择二线治疗方案[39，40]。如果耐药检测提示没有相关耐药出现，则重点应提高患者对原治疗方案的依从性。病毒抑制不完全表现为持续低水平血浆病毒复制。患者血浆可持续检测到低水平的HIV-1 RNA，但又不足以达到可进行耐药检测的水平，通常血浆病毒载量<1000 copies/ml。持续低病毒血症的患者中，部分患者的血浆病毒载量<200 copies/ml，部分则维持在200～1000 copies/ml。无论病毒载量如何，首先应评价患者的依从性和排除药物-药物相互作用或药物-食物相互作用。在排除以上原因后，可考虑继续目前的治疗方案直到血浆病毒载量足够进行耐药检测。随着时间的延长，持续低病毒血症患者发生耐药的可能性很大。更佳的选择是尽早调整治疗方案以加强抗病毒治疗效果，可增加1～2种全新的完全有效的药物或直接调整为三种完全有效的药物[41]。尚有较为激进的方法即停止所有抗反转录病毒治疗，在病毒反跳后进行耐药检测。中断治疗可能对患者有害，目前尚无数据证实中断治疗的安全性，也无法证实该策略能更好的帮助医生选择治疗方案。

8 多耐药患者的治疗

不规范的治疗和依从性不佳可使患者累积相当的耐药，对这类患者，应首先回顾其抗病毒治疗史和耐药检测结果。全新种类的药物如进入抑制剂、整合酶抑制剂等，对未曾使用过的患者应当是完全有效的。治疗方案应至少包括2种完全有效的药物才能达到完全的病毒学抑制。

9 无法达到完全病毒学应答的患者的治疗

随着新的抗病毒药物的问世，这种情况出现较少，但临床处理更加复杂。有研究表明，在已有非核苷类反转录酶抑制剂和恩夫韦地耐药突变的情况下，仍继续使用这些药物对患者是没有益处的，反而有可能降低其他药物的有效性[42，43]。相反的，有研究表明，尽管已出现M184 V突变，继续使用含拉米夫定或恩曲他滨的方案仍是有益的[44，45]。同样对核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的方案也可能是有益的[46]。截至目前，仍缺少随机对照临床试验来指导医生如何更好地维持这类患者临床和免疫学稳定。唯一肯定的是，停止所有的抗反转录病毒治疗会让疾病进展的更快[47，48]。不论最后的治疗方案为何，都应密切监测患者的免疫学状态和临床疾病进展及可能的药物毒性。如果有新的药物出现应当重新评估患者的治疗方案。

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Advances in antiviral therapy for AIDS

LI Jian-hui，BAI Fan，WANG Chun-fu，SUN Yong-tao

(Department of Infectious Diseases，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University，Xi′an 710038，China)

SUNYong-tao

The highly active antiretroviral therapy (HAART)is a landmark in the therapeutic area of HIV/AIDS.The HAART can effectively control HIV replication，slow the disease progress and significantly improve the prognosis of patients with HIV/AIDS.During the past three decades，various types of antiretroviral agents and combined regimens have been developed and updated.In this article，we will review the treatment status and relative research progress in antiretroviral therapy of AIDS at home and aboard.

HIV/AIDS； Highly active antiretroviral therapy (HAART)； Advances

R512.91；R 453.2

A

1672-6170(2016)02-0017-06

国家“十二五”科技重大专项基金资助项目(编号：2014ZX10001002)

孙永涛，男，博士，主任医师，教授，博士研究生导师。国家疾病预防控制专家委员会委员，中国医师协会感染病医师分会常委，全军感染病专业技术委员会副主任委员，中央军委保健专家，纽约大学医学院客座教授，陕西省肝病学会和感染病学会副主任委员。主要研究方向：艾滋病功能性治愈基础与临床研究。

2016-01-06)

高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)极大地改善了艾滋病的预后，使其从一种致死性疾病变为一种可控制的慢性感染性疾病。在过去三十多年间，多种新的抗病毒药物不断问世，使患者有了更多的治疗选择。本文将从全球视角就抗反转录病毒药物及治疗方案、治疗启动时机、特殊人群的抗病毒治疗、经治患者的管理进行概述。