比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛用于急性心肌梗死急诊PCI的疗效和安全性研究

孙晋亮，孙建辉，柯海燕，杨晓宇，张　胜

江苏省常州市第一人民医院(江苏常州 213000)，E-mail：1659113395@qq.com



比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛用于急性心肌梗死急诊PCI的疗效和安全性研究

孙晋亮，孙建辉，柯海燕，杨晓宇，张胜

江苏省常州市第一人民医院(江苏常州 213000)，E-mail：1659113395@qq.com

摘要：目的观察比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛应用于急性心肌梗死(STEMI)急诊PCI的疗效和安全性。方法选择本院确诊的STEMI并拟行急诊PCI的病人111例，男70 例，女41例，年龄28岁～86岁，随机分为两组，比伐卢定组42例，肝素组69例。比伐卢定组病人给予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。肝素组病人给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg口服。两组术中分别使用常规剂量比伐卢定或肝素作为抗凝剂，两组病人术中均常规冠脉内注射替罗非班10 μg/kg，后继续以替罗非班0.75 μg/(kg·min)持续泵入36 h；术后常规口服阿司匹林每日100 mg及伊诺肝素100 U/kg，每日两次皮下注射，共7 d。肝素组加用氯吡格雷每日75 mg，比伐卢定组加用替格瑞洛90 mg，每日两次。观察两组术后冠脉罪犯血管血流等级及治疗30 d内的心血管事件和出血发生率。结果比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛用于急性心肌梗死急诊PCI，术后冠脉罪犯血管血流TIMI3级血流发生率明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗30 d内心血管事件发生率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；出血风险增加无统计学意义。结论比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛应用于急诊PCI疗效优于肝素联合替罗非班及氯吡格雷，且有相似的安全性。

关键词：急性心肌梗死；比伐卢定；替罗非班；替格瑞洛；心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是指冠状动脉粥样斑块急性破裂形成急性血栓，导致狭窄动脉的完全闭塞，从而导致由该冠状动脉所支配的心肌细胞缺血、坏死。研究表明急诊经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗急性心肌梗死(AMI)最有效的方法，其能明显缩小心肌梗死面积，挽救左室功能，降低病死率，改善病人预后[1-2]。临床上使用蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班加肝素在急诊PCI治疗中取得了很好的疗效[3]，且应用广泛。本研究旨在观察国产注射用比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛在急性STEMI病人急诊PCI术中应用的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1临床资料选择2013年6月—2015年2月收住本院确诊的STEMI并拟行急诊PCI病人111例，男70 例，女41例，年龄28岁～86岁，随机分为两组，比伐卢定组42例，肝素组69例。所有入组病例均由本院伦理委员会与病人签署知情同意书。

1.2治疗方法比伐卢定组病人给予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。肝素组病人给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg口服。比伐卢定组术前先给予比伐卢定(深圳信立泰药业股份有限公司)0.75 mg/kg负荷剂量静脉注射，再继续以1.75 mg/(kg·h)静脉泵入，直至手术结束并减量为0.2 mg/(kg·h)静脉泵入至1支用完，比伐卢定停用1 h后予依诺肝素100 U/kg，每日两次皮下注射，共用7 d；肝素组术前给予肝素100 U/kg静脉注射，术后4 h起予依诺肝素100 U/kg，每日两次皮下注射，共用7 d； 所有手术均在1 h内完成。两组病人常规冠脉内注射替罗非班10 μg/kg，并继续以替罗非班0.75 mg/(kg·h)持续泵入36 h，术中均对高血栓负荷病人进行血栓抽吸术，并均对罪犯血管植入雷帕霉素洗脱支架。术后均常规使用阿司匹林100 mg/d，肝素组加用氯吡格雷75 mg/d；比伐卢定组加用替格瑞洛90 mg，每日两次。手术成功标准：罪犯血管血流TIMI3级，支架内残余狭窄<20%。

血流情况等级标准，0级：无灌流，闭塞部位及远端无前向血流(造影剂)充盈；1级：微灌流，造影剂通过闭塞处，但在任一时刻均无造影剂通过闭塞段血管远端的前向血流；2级：部分灌流，造影剂通过闭塞段且到达远端血管，但充盈速度明显慢于正常血管；3级：全灌流，前向血流快速而完全地充盈远端血管。

1.3观察指标比较术中两组血流等级差异及治疗后30 d内两组心脏事件的发生情况[包括死亡、再发心绞痛、再发Q波性心肌梗死(支架内血栓)例数]及两组发生有意义出血(如消化道大出血、脑出血及其他部位较大量需紧急处理的出血)及胸闷(排除心力衰竭)等不良反应的例数。

2结果

2.1两组病人临床资料比较两组病人年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒)等方面比较差异无统计学意义。 详见表1。

表1　两组病人临床资料(±s)

2.2术后冠脉罪犯血管血流等级比伐卢定组术后血流等级TIMI0级～2级与肝素组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。TIMI3级与肝素组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.3治疗30 d内心脏事件及出血发生情况比较治疗30 d发生再发心绞痛、再发Q 波性心肌梗死(支架内血栓)、死亡例数与肝素组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，出血与肝素组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表2　两组术后冠脉罪犯血管血流等级　例(%)

表3　两组病人治疗30 d内心脏事件及出血发生情况 　例(%)

3讨论

急诊介入治疗是急性心肌梗死最有效的治疗方法，而术中抗凝是必不可少[1-2]。比伐卢定是用于PCI术中的一种抗凝药物，主要通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝效果。近年来国内外针对比伐卢定的抗凝作用先后完成一系列临床试验，如HORIZONS、 REPLACE-2、ACUITY、PROTECT-TIMI-30 等，证明该药可安全有效地用于经皮冠脉介入治疗，不稳定型心绞痛、心肌梗死溶栓辅助治疗，外周血管介入治疗、心肺移植手术及肾功能不全病人抗栓治疗[4-8]。孙婧等[9]研究表明国产比伐卢定用于急性ST 段抬高型心肌梗死病人急诊介入治疗术中疗效与肝素类似，但出血事件低于肝素。李军等[10]研究亦表明比伐卢定与替罗非班合用肝素在急诊冠状动脉介入治疗中的疗效相当，但出血事件明显减少。早期使用比伐卢定作为STMEI病人急诊PCI术中抗凝药物时出现数例支架内急性血栓形成，且EUROMAX研究发现比伐卢定用于急性ST段抬高性心肌梗死介入治疗中，支架内血栓形成事件明显高于肝素联合Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂抗凝治疗组[11]。

本研究发现国产比伐卢定联合替罗非班和替格瑞洛用于STEMI急诊PCI术中，与肝素联合替罗非班和氯吡格雷对照组相比，术后TIMI3级血流出现率明显提高，30 d心血管事件发生率明显降低，差异均有统计学意义；而其出血及支架内血栓发生率并未增加，差异无统计学意义。分析其作用机制可能为比伐卢定为凝血酶Ⅲ直接抑制剂，其结合凝血酶Ⅲ快速，因此可较快起效，对于改善术中TIMI血流有积极作用，同时其半衰期短，与凝血酶Ⅲ结合为可逆性，且不干扰血小板，故其出血风险降低。但比伐卢定对血小板无抑制作用，支架内血栓形成起始因素为血小板聚集，故既往研究发现使用比伐卢定后，支架内血栓形成较肝素联合替罗非班明显增加。本研究联合应用替罗非班及替格瑞洛后，因替格瑞洛和替罗非班能快速抑制血小板聚集，弥补比伐卢定之不足，因此能够有效降低支架内血栓形成，并增加其抗凝疗效。但联用替罗非班及替格瑞洛有可能增加出血风险从而抵消其降低出血的风险。但研究中未发现比伐卢定联合替罗非班及替格瑞洛增加出血风险。因此本研究认为比伐卢定联合替罗非班及替格瑞洛用于急诊PCI术中，其疗效优于肝素联合替罗非班及氯吡格雷，且二者具有相似的安全性。

但由于研究为单中心、小样本研究，且观察时间较短，尚需进一步研究。

参考文献：

[1]张辉锋，董平栓，王可，等.药物干预冠状动脉介入治疗术中无复流慢血流的疗效分析[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2012(10)：63-66.

[2]Keeley EC，Boura JA，Grines CI.Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction：a quantitative review of 23 randomised trials[J].Lancet，2003，361(4)：13-20．

[3]贾新巧.急诊经皮冠状动脉介入与静脉溶栓对老年急性心梗左心室功能的效果对比[J].中国老年学杂志，2013，33(13)：3247-3248.

[4]Goto K，Lansky AJ，Fahy M，et al.Predictors of outcomes in medically treated patients with acute coronary syndromes after angiographic triage： an acute catheterization and urgent intervention triage strategy (ACUITY) substudy[J].Circulation，2010，121(7)： 853-862.

[5]Hirsh J，O’Donnell M，Eikelboom JW.Beyond unfractionated heparin and warfarin： current and future advances[J].Circulation，2007，116(5)： 552-560.

[6]王建斌，杨丽，王立新，等.比伐卢定在冠状动脉介入治疗中的临床研究进展[J].中国循环杂志，2013，28(2)： 156-157.

[7]比伐卢定多中心临床研究协作组.国产比伐卢定用于冠状动脉介入治疗术中抗凝的疗效和安全性评价[J].中国循环杂志，2011，26(5)：331-333.

[8]马岚，姚义安，李继敏，等.国产注射用比伐卢定对冠状动脉介入治疗患者凝血功能的影响[J].中国心血管杂志，2012，17(3)：189-192.

[9]孙婧，田军，刘军翔，等.国产比伐卢定用于急性 ST段抬高型心肌梗死患者急诊介入治疗术中的临床研究[J].中国循环杂志，2014，29(7)：497-500.

[10]李军，杨小月，屈家祥，等.比伐卢定与替罗非班合用肝素在急诊冠状动脉介入治疗中的疗效[J].中国老年学杂志，2014，34(14)：3902-3904.

[11]Clemmensen P，Wiberg S，Vant Hof A，et al.Acute stent thrombosis after primary percutaneous coronary intervention： Insights from the EUROMAX trial(European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography)[J].JACC Cardiovasc，2015，8(1)：214-220.

(本文编辑薛妮)

中图分类号：R542.2R256.2

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．037

文章编号：1672-1349(2016)08-0904-03

(收稿日期：2015-07-20)