术前动脉灌注化疗对可切除性胰腺癌的疗效影响

赵丽莎，李　杰，龙　辉，王　强

术前动脉灌注化疗对可切除性胰腺癌的疗效影响

赵丽莎1，李杰1，龙辉1，王强2△

[摘要]目的探讨多时相介入化疗在可切除性胰腺癌术前应用效果及对β-连环素表达的影响。方法选择该院2005年1月至2009年6月收治的可切除性胰腺癌患者70例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组35例，对照组直接行手术治疗，术后再行动脉灌注介入化疗；观察组在术前先行介入化疗1次，术后介入化疗与对照组相同。比较两组患者的临床效果及肿瘤标记物、β-连环素表达情况。结果观察组患者术前介入治疗后患者疼痛程度较介入治疗前明显减轻(χ2=18.99,P<0.01)，血清肿瘤标记物CA199、CA125较治疗前明显降低(t=12.46、9.45，P<0.01)。观察组无瘤生存期明显长于对照组(t=3.67，P<0.05)，术后肝转移发生率明显低于对照组(χ2=4.88，P<0.05)，4、5年生存率明显高于对照组(χ2=6.44、10.33，P<0.05)。观察组细胞膜β-连环素正常表达率为62.86%，明显高于对照组的28.57%(χ2=8.29，P<0.01)，转移患者正常表达率为31.43%(11/35)，未转移患者正常表达率为60.00%(21/35)，差异有统计学意义(χ2=5.76,P<0.05)；Ⅱ期患者正常表达率为70.59%(12/17)，Ⅲ期患者正常表达率为37.74%(20/53)，差异有统计学意义(χ2=5.60，P<0.05)。结论术前介入化疗能够改善患者疼痛症状，延长生存时间，减少肝转移发生率，是一种高效、安全、简便的方法，对β-连环素表达的影响可能与胰腺癌的生物学行为和预后存在相关。

[关键词]可切除性胰腺癌；多时相；β-连环素；介入

胰腺癌是一种恶性程度高、病情进展迅速、手术切除率低、预后极差的消化道恶性肿瘤，起病时症状不典型，确诊时多处于肿瘤晚期，根治性切除的概率较低(为15%～20%)，5年生存率仅为5%左右，近年胰腺癌的发病率呈明显增长趋势，目前虽对胰腺癌诊治力度明显加大，但临床预后仍不能令人满意，这与多数确诊患者往往属于中晚期，发病早期肿瘤易侵犯肠系膜根部血管，行门静脉楔行切除或节段切除的患者大部分死于术后1年内，行手术切除的胰腺癌患者中75%已经存在胰周淋巴结转移[1]。根治性手术仍是目前胰腺癌治疗最有效的措施，但研究表明，单纯依靠手术治疗对提高胰腺癌患者生存率的作用有限，这与手术切缘肿瘤的残留、肿瘤的局部复发和肝转移所致术后复发和转移有关[2-3]，β-连环素异常表达在促进细胞增殖及介导细胞间黏附方面起着重要作用[4]，因此，手术配合放、化疗可达到延缓术后肿瘤肝转移及局部复发，以消灭残余肿瘤细胞，从而提高术后生存率。区域性动脉灌注介入化疗是治疗胰腺癌的有效方式，能够使化疗药物浓聚在肿瘤组织周围，降低耐药发生，有效改善预后[5]，但对于介入治疗在应用时机和意义尚无大规模临床研究。本研究旨在分析多时相介入化疗在可切除性胰腺癌术前应用效果及对β-连环素表达的影响，为提高胰腺癌的综合治疗疗效提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料选择本院2005年1月至2009年6月收治的可切除性胰腺癌患者70例，纳入标准：(1)符合可切除性胰腺癌的评判标准；(2)无黄疸或经减黄治疗后黄疸消退，肝肾功能基本正常；(3)无明确血液系统疾病、凝血功能障碍及心脑血管疾病史；(4)入组之前未接受其他形式的辅助治疗；(5)医院伦理委员会批准，患者知情同意。适应证：(1)年龄小于75岁，全身状况良好；(2)临床TNM分期为Ⅲ期及以下的胰腺癌，无肝脏转移，无腹腔积液；(3)术中探查癌肿局限于胰腺内，未侵犯门静脉和肠系膜上静脉等重要血管；(4)无远处播散和转移。禁忌证：(1)血管造影及对比剂应用禁忌证；(2)大量腹腔积液、全身多处转移；(3)全身情况衰竭者，明显恶病质，美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG)>2分，伴多脏器功能衰竭；(4)有出血或凝血功能障碍性疾病不能纠正，有明显出血倾向者；(5)肝、肾功能差，超过正常参考值3倍的患者，血肌酐(SCr)>2.5倍正常值；(6)白细胞(WBC)<3.5×109/L，血小板(PLT)<50×109/L。以上(1)～(3)为绝对禁忌证，(4)～(6)为相对禁忌证。按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各35例，观察组中男20例，女15例；年龄为48～75岁，平均(65.40±8.60)岁；TNM分期Ⅱ期8例，Ⅲ期27例；肿瘤位于胰头19例，胰体尾16例；高分化11例，中分化8例，低分化10例，良性6例。对照组中男23例，女12例；年龄为50～75岁，平均(64.80±9.20)岁；TNM分期Ⅱ期9例，Ⅲ期26例；肿瘤位于胰头20例，胰体尾15例；高分化10例，中分化10例，低分化10例，良性5例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法对照组先行手术治疗，术后再行动脉灌注介入化疗，采用Seldinger法，动脉插管后选择性置管于胰腺癌的供血动脉内，通常胰头区的肿瘤由多以腹腔干和肠系膜上动脉2条动脉为靶血管，胰体尾部的肿瘤以腹腔干为靶血管，动脉灌注盐酸吉西他滨治疗方案[吉西他滨800 mg/m2+5-氟尿嘧啶(5-Fu) 1 000 mg/m2+丝裂霉素(MMC) 10 mg/m2]，每6周1次，注射药物时间大于30 min，注射完毕后，动脉穿刺部位予以压迫15～20 min，共6～8次，观察组术前先行介入化疗1次，再行手术治疗，术后介入同对照组。

1.2.2观察指标观察组术前介入化疗前、后，采用免疫放射分析法检测血清肿瘤标志物糖抗原(CA)199、CA125水平，进行数字疼痛强度量表(NRS)评分，癌细胞膜与正常细胞膜一样清晰地染成棕黄色判断为表达阳性，观察5个具有代表性视野，计算阳性细胞占视野的百分比，无阳性细胞为表达缺失，占5%以下为表达微弱，占5%～75%为表达减弱，上述3种情况均为表达异常，≥75%为表达正常。随访截止到 2015年6月30日，随访至终点事件发生(死亡)，生存超过5年者按照5年计算，对手术切除的胰腺癌组织行细胞膜β-连环素表达的免疫组化测定，比较治疗后两组患者无瘤生存时间、肝转移发生率、生存期，统计介入化疗后的不良反应，包括血常规、胃肠道反应、生化指标。

2结果

2.1观察组术前介入化疗前、后相关指标比较观察组患者术前介入治疗后患者疼痛程度较介入治疗前明显减轻(χ2=18.99，P<0.01)，血清肿瘤标记物CA199、CA125较治疗前明显降低(t=12.46、9.45，P<0.01)，见表1。

表1　观察组术前介入化疗前、后相关指标比较(n=35)

a：P<0.01，与治疗前比较。

2.2两组患者治疗效果比较观察组无瘤生存期为(16.60±2.70)个月，明显长于对照组(15.40±2.70)个月，两组比较差异有统计学意义(t=3.67，P<0.05)；观察组术后肝转移发生率明显低于对照组(χ2=4.89，P<0.05)，4、5年生存率明显高于对照组(χ2=6.44、10.33，P<0.05)，见表2、图1。

表2　两组患者治疗效果比较[n(%)，n=35]

2.3两组患者临床病理特征及介入化疗与细胞膜β-连环素的表达关系观察组细胞膜β-连环素阳性表达率为62.86%，明显高于对照组28.57%，差异有统计学意义(χ2=8.29,P<0.01)；转移患者正常表达率为31.43%(11/35)，未转移患者正常表达率为60.00%(21/35)，差异有统计学意义(χ2=5.76,P<0.05)；Ⅱ期患者正常表达率为70.59%(12/17)，Ⅲ期患者正常表达率为37.74%(20/53)，差异有统计学意义(χ2=5.60,P<0.05)，见表3。

2.4两组患者不良反应比较观察组出现22例Ⅰ度恶心呕吐，14例Ⅰ度骨髓抑制，8例Ⅰ度转氨酶升高，对照组出现20例Ⅰ度恶心呕吐，16例Ⅰ度骨髓抑制，9例Ⅰ度转氨升高，两组患者不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

胰腺癌患者中仅约40%患者符合手术根治的治疗条件，获得可能治愈的机会，属于可切除性胰腺癌，随着外科技术和围术期处理水平的进步，围术期死亡率明显降低，影响手术的预后因素与淋巴结转移存在相关性，对于淋巴结阳性的患者还需辅以除手术外的其他治疗，单纯手术对生存率提高作用有限，术后易复发、转移，辅助治疗仍以放、化疗为常选。

吉西他滨是治疗胰腺癌的一线化疗药物[6-8]，术后使用吉西他滨较单纯手术组显著延缓肿瘤的复发，延长无瘤生存期[9]。新辅助化疗能够有效地提高手术切除率，患者耐受性也明显提高，且能够避免因术后并发症或肿瘤快速进展等原因而耽误或丧失放、化疗的机会，避免了不必要的剖腹探查，也不妨碍手术的成功进行[10-11]。由于胰腺癌是缺乏血供肿瘤，常规静脉化疗的药物很难进入癌组织，动脉灌注介入化疗能够提高胰腺癌局部的药物浓度，是治疗局部进展期胰腺癌的新方法，能够抑制胰腺癌淋巴结转移，减少术后肿瘤转移及复发，提高生存时间,因减少了全身血液中的药物浓度，有利于不良反应的降低，提高患者耐受性。通过对胰腺的解剖学研究，通常胰头区的肿瘤又多以腹腔干和肠系膜上动脉2条动脉为靶血管，胰体尾部的肿瘤以腹腔干为靶血管，以达到化疗药物能覆盖整个胰腺[12-14]。术前介入在胰腺癌治疗的应用是非常必要的，主要基于以下几方面考虑：(1)单纯手术术后因肿瘤的残存而导致复发；(2)术后患者可能因出现感染导致术后辅助放、化疗时机的延误，导致微小转移灶的扩展及耐药菌株的发生，及早化疗一定程度可抑制耐药发生；(3)早期辅助化疗后可对临床分期的重新评价，改变治疗策略，避免不必要的手术创伤和并发症；(4)术前化疗有利于降低术后并发症的发生；(5)术前化疗后，胰腺组织因炎症质地变硬，易于缝合，可降低胰漏的发生；(6)降低肝转移率的发生。本研究显示，多时相区域性动脉灌注介入化疗在可切除性胰腺癌术前应用效果确切，术前介入能够有效减轻患者疼痛症状，降低血清肿瘤标记物CA199、CA125水平，实施多时相区域性动脉灌注介入化疗的患者无瘤生存期明显延长，4、5年生存率有效提高。

β-连环素在促进细胞增殖、介导细胞间黏附及信号传导方面起着重要作用，其异常改变可能与胰腺癌的生物学行为和预后存在相关性。Joo等[15]研究发现，正常胰腺上皮细胞β-连环素呈一致性较强的膜表达，而胰腺癌组织中60%病例β-连环素膜表达减弱或缺失，且与胰腺癌的分化有关，β-连环素异常表达导致细胞间黏附功能下降，同时可在细胞质内异常集聚，促进细胞增生。因此，β-连环素异常表达与胰腺癌淋巴结转移和神经浸润密切相关。本研究显示，未转移患者正常表达率为60.00%(21/35)，明显高于转移患者正常表达率为31.43%(11/35)，Ⅱ期患者正常表达率为70.59%(12/17)，明显高于Ⅲ期患者正常表达率为37.74%(20/53)，表明β-连环素异常表达促进转移，介入化疗因为可能会使本来细胞膜的异常表达得到部分纠正而抑制转移，术后肝转移发生率有效降低。

综上所述，术前介入化疗能够改善患者疼痛症状，延长生存时间，减少肝转移发生率，其作用与抑制β-连环素异常表达有关，是一种高效、安全、简便的方法，值得临床推广使用。

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(武汉科技大学附属天佑医院：1.消化内科；2.介入中心，湖北武汉 430064)

作者简介：赵丽莎(1982-)，主治医师，硕士研究生，主要从事消化道肿瘤的诊治研究。△通讯作者，Tel:15927660707；E-mail:34694646@qq.com。

doi:·经验交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.029

[中图分类号]R593.22

[文献标识码]B

[文章编号]1671-8348(2016)06-0808-03

(收稿日期：2015-09-30修回日期：2015-11-21)