脑微出血影像评分与抗血小板治疗后脑出血相关性分析

蒋在军,孙锋刚,王利萍,杜　卫,苏凡凡,刘　辉

(大连市210医院 神经内科，辽宁 大连116021)



*通讯作者

脑微出血影像评分与抗血小板治疗后脑出血相关性分析

蒋在军,孙锋刚,王利萍,杜卫,苏凡凡,刘辉*

(大连市210医院 神经内科，辽宁 大连116021)

目前抗血小板治疗是缺血性卒中急性期治疗及其一、二级预防中最基本和最有效的手段之一，但同时也可导致脑出血等严重并发症。报道显示，缺血性卒中后2-4周脑出血发生率在0.6%-3%，以后每年降低0.2%左右。应用阿斯匹林患者的出血风险是未应用阿司匹林患者的1.7倍。如何识别具有出血倾向的脑缺血卒中患者、最大限度降低出血风险是抗血小板治疗中必须关注的问题。近来研究表明，磁敏感加权成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)所显示的微出血(Cerebral Microbleeds,CMB)可能是预警缺血卒中患者发生脑出血的一个影像学指标和独立危险因素，回顾性研究已显示，CMB与抗血小板治疗后的脑出血相关[1]，但由于缺乏前瞻性研究，CMB是否增加抗血小板治疗出血风险的直接证据尚不充分；另外，目前的CMBs多分级[2]仅考虑了CMB的单一数量因素，其出血风险评估的可靠性还有欠缺。所以，对于存在CMB的缺血卒中患者，应该继续抗血小板治疗、还是停用或减少抗血小板治疗？如何评估风险和获益？这些问题仍无定论，急需前瞻性的研究评估CMB患者抗血小板治疗的安全性。本文通过前瞻性研究，观察比较伴有CMB和不伴CMB的缺血卒中患者抗血小板治疗期间并发脑出血的差异，为其相关性提供直接证据。研究结果对于CMB能否作为缺血卒中患者抗血小板治疗前进行出血风险评估的影像预警因素具有重要意义。

1材料与方法

1.1研究对象

选择2012年3月至2013年3月连续入院的急性缺血性脑血管病(包括短暂性脑缺血发作)患者，除外慢性脑血管病、Binswanger病以及因肿瘤、外伤、动脉瘤破裂、血管畸形(海绵状血管瘤)、血管炎导致的脑出血患者。在时间窗内接受溶栓治疗、已经或需要抗凝治疗的患者除外。随访期行血管介入治疗排除。统计患者基线情况。随访期为12个月，分入院后第4周和12个月2个观察统计时点。入院后排查既往高血压、糖尿病、房颤、吸烟、脑出血病史、高脂血症及认知功能减低等危险因素，排查既往是否常规抗血小板治疗(阿司匹林或氯吡格雷)。

1.2MRI检查

所有患者在入院后48 h内行头颅CT及/或MRI检查。MRI包括常规T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及SWI序列，部分患者行MRA检查。MRI机型为GE HDX 1.5T singe。SWI序列参数：TR 300ms，TE 40ms，Flip angle 20°，Fov 24×18,Matrix 256×160，Slice thickness 5 mm，Gap 1.5 mm，NEX 0.96。MRI影像由2位经验丰富、不了解研究设计和患者临床情况的影像医师判读。

1.3CMB定义及评分方法、脑出血危险程度分级

CMB为SWI序列上圆形、边界清楚、直径小于10 mm的均匀低信号病灶。注意除外钙化、血管流空影等假象。CMB评分包括数量、大小和部位3个参数：①微出血数量(N)1-2为1分、3-9为2分、10个以上为3分；②直径大小(S)<3 mm为1分、3 mm≤直径<7 mm为2分、7 mm≤直径<10 mm为3分。③部位(L)位于幕下脑干/小脑为1分、深部脑区2分、皮层3分。每项仅计算最高分值，总分值=N+S+L，共3-9分；总分值3-4分为低危、5-7分为中危、8-9分为高危。

1.4分组及观察

选择继续抗血小板治疗或启动抗血小板治疗的患者，根据SWI是否存在微出血病灶把患者分为CMB(-)和CMB(+)两组，(其他治疗按脑血管病指南进行)。抗血小板治疗按中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐意见，急性期7-10天口服阿司匹林150-300 mg/天，之后改用100 mg/天，不能耐受者或ESRS评分大于3分口服氯吡格雷75 mg/天。统计各组基线情况，随访发病后4周和12个月内发生脑出血的例数和比例(经CT或/和MRI证实)。

1.5统计分析

应用SPSS16.0软件包。计量资料用t检验，计数资料用χ2检验。应用Kaplan-Meier积限法(Kaplan-Meier product-limit method)评估4周、1年的脑出血累积概率。等级分组资料应用秩和检验分别评估CMB(NSL评分)与既往有无出血病史和CMB(+)患者年龄分层有无差异性。差异显著性标准为P<0.05。

2结果

2.1符合入组条件患者172例，12个月随访期间内患者及家属不配合4例、患者死亡2例、失联系7例已排除，最终共收集急性脑梗死患者159例，其中CMB(+)组82例，CMB(-)77例。登门随访患者21例(13.21%)，电话随访94例(59.12%)，门诊随访44例(27.67%)。

2.2患者基线情况见表1。其中CMB(+)组平均年龄(69.99岁)及男性比例(63.41%)分别高于CMB(-)组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示CMB(+)组中年龄偏大、男性居多。CMB(+)组既往脑出血病史患者占32.93%，明显高于CMB(-)组的6.49%，差异有显著性(P<0.01)。CMB(+)组患者认知功能下降比例高于CMB(-)组，评分值均数低于CMB(-)组，差异有明显统计学意义(P<0.01)。而高血压、糖尿病、高脂血症、房颤及吸烟在两组之间无明显差异(P>0.05)。

表1　急性缺血性脑卒中患者CMBs基线情况(n,%)

注：P<0.05为有统计学差异，MMSE≤24分，考虑为认知功能下降。

2.3CMB(+)组82例中有1例于发病5月后发生基底节出血，该患者既往有高血压、脑出血病史，而CMB(-)组未发现有脑出血的发生。提示伴有或不伴有CMB的急性缺血性卒中患者，按照指南正规抗血小板治疗，在12个月内脑出血风险较小。

2.4有脑出血史与无脑出血史的脑梗死患者之间比较见表2，其中高脂血症在出血史组占62.50%，明显高于无出血史组的35.43%，差异有显著性(P<0.01)。认知功能减低、CMB(+)在有出血史组分别占75.00%和84.38%，高于无出血史组的51.18%、43.31%，两组之间比较差异有显著性(P<0.01)。而年龄、性别、高血压、糖尿病、房颤及吸烟在两组之间无明显差异(P>0.05)。

CMB严重程度评分见表3，在无出血史组和出血史组两组之间CMB严重程度比较有统计学差异(U=2.728，P<0.01)，提示有脑出血史的脑梗死患者与高脂血症、认知障碍及CMB危险程度相关。

表2　　　有脑出血史与无脑出血史的脑梗死患者

P<0.05有统计学差异,MMSE≤24分，考虑为认知功能下降。

表3　　　CHB(+)组有出血史与无出血史组CHB危险程度

注：出血史与无出血史组之间比较P<0.05，有统计学差异

2.5不同年龄组CMB及危险程度比较，见表4：CMB(+)患者分为<60岁、≤60<80岁、≥80岁三个年龄组。结果显示，CMB危险程度与各年龄组之间无统计学差异(H=3.596，P>0.10)。考虑年龄与CMB的危险程度没有相关性，而与CMB存在有相关性。

表4　CMB危险程度在各年龄组之间比较(n，%)

注：各年龄组间比较P<0.10无统计学差异

3讨论

结果显示，年龄和性别在CMB与无CMB组之间比较有统计学差异(P<0.05)，提示男性和高龄是引起CMB的重要危险因素，本研究CMB患者中有高血压者占82.93%，而无CMB组占70.13%，两组比较无统计学差异，这几乎与所有研究均显示高血压是CMB最常见的危险因素相背，在我们研究中考虑CMB可能与患者既往有高血压病史无相关性，而与高血压的分级及患者平时控制血压的水平有关，但尚需进一步完善高血压分级及随访监测血压水平波动情况。在危险因素方面还发现既往脑出血病史在两组之间有明显统计学差异(P<0.01)，说明既往脑出血病史是CMB的重要危险因素，这与其他研究相符合。有研究认为CMBs是首发脑出血的危险因素[3]，但在1年的随访过程中CMB(+)组仅发现1例有脑出血，CMB(-)未发现脑出血的发生，考虑与以下因素有关：第一随访时间短：CMB(+)组发现的脑出血是在患者发病后5个月出现，且患者既往有脑出血及高血压病史，还需进一步延长随访观察时间；第二、我们随访时大多情况下是电话随访，共94例，约59.12%，而登门与门诊随访者仅65例，共占约40.88%，其中电话或登门随访可能会有无症状性脑出血的发生，对于脑出血的检出会有所遗漏。本文中还发现CMB与认知功能下降有关，无CMB与CMB组两者比较有统计学差异。这与国外研究结果相同[4]，认知功能在脑卒中患者中，无CMB可能与可逆性认知功能损害有更高的相似性，该机制是如何发生的目前还不清楚。CMB在临床上可能有助于理解血管病在认知功能下降方面的作用，但与CMB有无相关性有待进一步研究。

在脑卒中患者中CMB发生率与脑卒中的亚型密切相关，文献报道出血性卒中患者CMB的发生率最高，平均为68%(54%-80%)，而缺血性卒中为40%(23%-71%)[2]。在我们收集的82例CMB患者中，其中无出血史组发生率为43.31%(55/127)，有出血史组为84.38%(27/32)，发生率与国外报道大致相似，而出血史组CMB发生率略高，考虑合并有出血史危险因素的CMB患者，不同于其他脑血管病危险因素，可能其出血风险更大。在基线方面：其中高脂血症在出血史组占62.50%，明显高于无出血史组的35.43%，差异有显著性(P<0.01)，考虑既往有出血史的CMB患者，出血破坏性大，血脂增高引起动脉壁硬化，对血管壁损伤较大。最新研究出血性卒中CMB与血脂水平的研究中表明，高TGs与深部或者幕下的CMB有关，而与脑叶CMB无关，这表明出血性卒中CMB与血脂可能有关系[5]。认知障碍、CMB在出血史组分别占75.00%和84.38%，高于无出血史组的51.18%、43.31%，两组之间比较有统计学差异(P<0.01)，说明有出血史较无出血史的CMB患者更容易引起认知功能减退，且发生脑出血风险更高。高血压在出血组史占约81.25%，无出血史组占约75.59%，两组之间比较无统计学差异，考虑可能与以下因素有关：既往有出血史患者降压依从性可能更好，另一方面出血史组样本量还需进一步增加。

CMB严重程度(NSL评分)(表3)：既往出血史组和无出血史组，在两组之间比较有统计学差异(P<0.01)，本研究提示CMB(NSL)评分严重程度与患者既往脑出血史有相关性，但与抗血小板治疗后脑出血无相关性。CMB(+)患者各年龄组与CMB危险程度之间无统计学差异(P>0.10)(表4)，而与CMB存在有相关性。

总而言之，CMB的存在与年龄、性别和既往脑出血病史有关，伴有CMB的急性缺血卒中患者，按照目前指南应用抗血小板治疗，12个月内的脑出血风险较小，在临床上可严格按照指南给予抗血小板治疗,但需要进一步延长观察期限以了解长期风险。

参考文献：

[1]Yamashiro K,Tanaka R,Okuma Y,et al.Associations of durations of antiplatelet use and vascular risk factors with the presence of cerebral microbleeds[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(3):433.

[2]孙锋刚，刘辉.脑微出血及影响研究进展[J].国际老年医学杂志，2012,33(5)：222.

[3]Imaizumi T,Inamura S,Kohama I,et al.Nacent lobar microbleeds and stroke recurrences[J].2014,23(4):610.

[4]Wang Z,Wong A,Liu W,et al.Cerebral microbleeds and cognitive function in ischemic stoke or transient ischemic attack patients[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2015,40(3-4):130.

[5]Lei C,Lin S,Wu B,et al.Lipid levels are regionally associated with cerebral microbleeds in patients with intracerebral hemorrhage[J].Journal of stroke cerebrovascular disease,2014,23(5)：1195.

文章编号：1007-4287(2016)05-0834-03

作者简介：蒋在军，34岁，医学硕士，住院医师，研究方向：脑血发病。

(收稿日期：2015-09-15)