氟虫腈衍生物的合成研究进展*

黄裕峰，陈连清**，牛雄雷

(1.中南民族大学 催化材料科学国家民委-教育部共建重点实验室，湖北 武汉430074；2.辽宁省蚕业科学研究所，辽宁 凤城118100)

氟虫腈[1]是原法国罗纳-普朗克公司于1988年开发的苯基吡唑类新型广谱性杀虫剂，化学名称：(±)-5-氨基-1-(2,6-二氯-4,4,4-三氟甲苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基-3-氰基吡唑。氟虫腈能与γ-氨基丁酸受体结合，有效阻塞昆虫中枢神经系统的γ-氨基丁酸调节的氯离子通道，干扰昆虫中枢神经系统，引起昆虫神经和肌肉的过度兴奋直至死亡[2-3]。氟虫腈在作物害虫控制、家庭宠物寄生虫治疗与控制、公共卫生等各方面获得广泛应用，且与其它类杀虫剂无交互抗性。但是由于氟虫腈对蜜蜂和水生生物等非靶标生物高毒，我国自2009年10月1日起，规定除部分旱田种子包衣剂外，其它领域停止使用含氟虫腈成分的农药制剂[4-5]。因此对氟虫腈进行结构改造，研制出高效低毒的新型杀虫剂具有重要意义，对氟虫腈衍生物的合成愈来愈受到人们的普遍关注[6]。

按照氟虫腈的结构特点，其结构修饰位点主要集中在吡唑环上，见图1。国内大部分研究人员采取对氟虫腈分子结构中吡唑环上的5位氨基进行氟虫腈结构的改造，吡唑环上的3位氰基可以在特定反应条件下发生水解、缩合等反应，吡唑环上的4位亚砜基也可以进行反应，苯环上的氯在特定反应条件下可以被取代。

图1 氟虫腈的结构修饰位点示意图

作者从氟虫腈分子结构出发，介绍了在吡唑环5位氨基上进行改造的氟虫腈酰胺化衍生物、氟虫腈-糖基偶合物、氟虫腈偶联酸酯、端炔氟虫腈、氟虫腈烷基化、氟虫腈磺酰化；在氟虫腈分子结构吡唑环3位腈基上进行改造的氟虫腈的羧酸与酰胺衍生物；在氟虫腈吡唑环4位三氟甲基亚砜基上进行改造的氟虫腈硫代磷酸酯衍生物和苯环上的氯取代衍生物等几种类型的氟虫腈衍生物的合成研究和在生物活性方面的研究进展，并对其发展趋势和应用前景作了进一步的展望。

1 氟虫腈吡唑环5位氨基衍生物的合成

1.1 氟虫腈酰胺化衍生物

为了寻求新的氟虫腈替代物，程敬丽等[7]利用现有高活性的农药或中间体与另一类的活性基团直接对接的方法来筛选药效更强的氟虫腈衍生物，使用5种拟除虫菊酯类的酰氯与氟虫腈上的氨基位置进行直接对接，高效率地合成出10个未见文献报道的氟虫腈酰胺化衍生物，合成路线见图2。初步生物活性测定结果表明，2对小菜蛾抑制活性高达100%。虽然其它化合物的活性没有氟虫腈高，但是能在保留菊酰胺基团的基础上加深研究，筛选出高活性的新型化合物的可能性还是很高的。

Zheng等[8-10]利用三乙胺与4-二甲基氨基吡啶做为催化剂，冰浴条件下在混有氟虫腈的氯仿中缓慢加入DMF，经过回流过夜后得到氟虫腈与DMF的酰胺化产物，合成路线见图3。合成出来的氟虫腈酰胺衍生物对小菜蛾幼虫的杀灭活性均比氟虫腈高。

图2 氟虫腈拟除虫菊酯类酰胺化合成路线图

图3 氟虫腈DMF酰胺化合成路线图

牛雄雷等[11]为了降低氟虫腈对柞蚕的毒性，以氟虫腈作为前驱体进行结构的改造。由于氨基转换为酰胺基后，所得衍生物的脂溶性增加，这有助于药物分子透过柞蚕体内运输到寄蝇的寄生部位。利用酰氯与氨基易于反应的特点，成功合成出6种酰胺基修饰的氟虫腈衍生物，其产率受酰氯取代基的位阻和电负性影响，合成路线见图4。结果显示所合成的6种氟虫腈酰胺衍生物对柞蚕的毒性相对氟虫腈有所降低，对寄蝇的防治效果非常好。这是首次将合成的氟虫腈酰胺衍生物用于柞蚕寄生蝇的防治。

图4 氟虫腈酰胺化合成路线图

陈连清课题组在对氟虫腈的5位氨基进行改造时合成出一系列的氟虫腈链状烷烃酰胺化衍生物。与以往使用加热回流进行反应不同，采用溶剂热法进行反应。使用溶剂热法能为反应提供一个高压高温的环境，提高反应效率；溶剂在反应过程中难以挥发，完成反应后可以回收溶剂；实验操作简便，后处理方便，产率比加热回流提高近一倍。对合成出的一系列氟虫腈链状烷烃酰胺化衍生物进行疏水性的测定，发现随着碳链的增加，其疏水性增大，有支链的疏水性比直链的疏水性大，该成果将在近期内发表。

1.2 氟虫腈-糖基偶合物

李德亮等[12-14]在前期研究中发现，通过对氟虫腈的吡唑-5-氨基进行糖基衍生化修饰，可实现在大豆韧皮部中进行输导积累。葡萄糖介导的杀虫剂具有韧皮部输导性，可选用各种植物内源物质如单糖、多糖或聚糖作为筛选对象进行深入研究。在此基础上，以氟虫腈为原料，将其衍生化后分别与葡萄糖、半乳糖和木糖的三氯乙酰亚胺酯糖基给体在三氟化硼乙醚作用下进行糖苷化反应，得到3个含乙酰保护基的糖基-氟虫腈偶合物和 3 个脱保护基的偶合物。初步研究了这6个偶合物在蓖麻韧皮部的输导性及对亚洲玉米螟的杀虫活性，合成路线见图5。李豫丰等[15]通过比较葡萄糖基-氟虫腈偶合物与氟虫腈在黄豆植株内的分布差异，发现葡萄糖基-氟虫腈偶合物具有优越的木质部输导性，进入大豆后能较为均匀地分布，而氟虫腈大量在根部积累，仅具有较弱的木质部输导性，糖基的引入能够显著改善氟虫腈的木质部输导性。上述工作不仅对杀虫剂进行糖基化修饰为内吸性农药开发提供了新的思路，而且也对研究植物的导向基团提供了道路。

图5 糖基-氟虫腈偶合物合成路线图

1.3 氟虫腈偶联酸酯

马远等[16]依据活性亚结构拼接原理，以氟虫腈为母体，通过形成希夫碱、还原、酰化和缩合等反应，合成了6个新型的含有磷酸酯和氨基甲酸酯结构片段的氟虫腈衍生物，目标化合物的合成路线见图6，并对其结构进行了表征，初步的杀虫活性和毒性测定结果表明，目标化合物既保留了氟虫腈对靶标生物高效的优点，又改善了其对蜜蜂毒性高的缺点。

图6 氟虫腈偶联氨基甲酸酯衍生物合成路线图

1.4 端炔氟虫腈

鲁冬林等[17]以3种含端炔的醇为起始原料，经三光气氯化后再分别与氟虫腈反应，获得了3种端炔基氨基甲酸氟虫腈，优化了该反应的合成条件，目标化合物的合成路线见图7。初步测定了3种端炔基氨基甲酸氟虫腈的杀虫活性，结果表明这三种化合物对白纹伊蚊、小菜蛾和亚洲玉米螟的杀虫活性均优于氟虫腈本身。

图7 端炔氟虫腈衍生物合成路线图

1.5 氟虫腈磺酰化

钟平等[18]在冰浴条件下，以芳基磺酰氯为磺酰化试剂，在碱性条件下，对氟虫腈骨架进行磺酰化改性，制得了一系列氟虫腈磺酰胺衍生物，该方法操作简便，收率高，合成路线见图8。磺酰胺基团具有除草杀菌效果，将氟虫腈与磺酰胺基结合起来，使其衍生物既能杀虫又能除草杀菌，这不失为一种好思路。

1.6 氟虫腈磷酰化

Schnatterer等[19]在专利中报道了将氟虫腈吡唑环上的氨基磷酰化的方法：二乙氧基磷酰氯做磷酰化试剂，质量分数60%的氢化钠作碱性试剂，在惰性氛围下的四氢呋喃溶剂中回流8 h，合成路线见图9。氟虫腈与有机磷化合物的结合如果在不降低其生物活性的基础上能同时成为农作物的肥料，这是一个不错的想法。

图9 氟虫腈磷酰胺化衍生物合成路线图

1.7 氟虫腈烷基化

丁虫腈[20-21]是由大连瑞泽农药股份有限公司研发的新型杀虫剂，以氟虫腈为原料，在碱性条件下与甲代烯丙基氯反应，其合成路线见图10。

图10 丁虫腈合成路线图

这种化合物能对半翅目、缨翅目和鳞翅目害虫具有良好的防除效果，可用在水田上防治稻飞虱、二化螟、稻纵卷叶螟，在蔬菜田防治小菜蛾，对盲蝽蟓、草原蝗虫有特效。丁虫腈不仅杀虫高效，而且对水生生物低毒，这解决了氟虫腈本身对水生生物高毒的缺点。现在丁虫腈已获多国专利，在市场上大有可为。

陈连清课题组也对氟虫腈的烷基化进行研究，不仅合成出各种5位氨基取代的直链烷烃，还合成出取代胺上两个氢的氟虫腈氮杂环烷烃衍生物。在研究中发现在高温下氟虫腈氮杂环烷烃衍生物的三氟甲基亚砜基会脱落，而其它氟虫腈直链烷烃衍生物的三氟甲基亚砜基不会脱落，目前正在对这一现象加以研究。

2 氟虫腈吡唑环3位腈基衍生物的合成

2.1 氟虫腈3位羧酸衍生物

唐云志等[22-23]在溶剂热条件下加入Zn2+作为路易斯酸催化剂，将氟虫腈和水、乙醇封管反应得到了氟虫腈吡唑环上3位腈基水解后所对应的3位羧基产物,反应路线见图11。这项工作能对氟虫腈及其衍生物的降解与光谱之间的关系有较好的指导作用。

图11 溶剂热法合成氟虫腈水解衍生物路线图

Bastiaans等[24]将氟虫腈和质量分数50%硫酸一起加热到135 ℃反应3 h，冷却后调pH值约为4，再经过柱层析法得到相应的3位羧基产物，但是4位的三氟甲基亚砜酰基也随之脱去，合成路线见图12。

图12 氟虫腈3位羧酸衍生物合成路线图

2.2 氟虫腈3位酰胺衍生物

Bastiaans等还将氧化的氟虫腈和浓硫酸一起加热到100℃反应3h，有固体析出，过滤再经水洗、干燥得到相应的3位酰胺产物，反应路线见图13。

图13 氟虫腈3位酰胺衍生物合成路线图

在浓硫酸的作用下，能使氟虫腈的腈基转化成羧基与酰胺基， 为氟虫腈增加了更多易于改造的活性基团。在此结构基础下展开合成，将诞生更多氟虫腈衍生物。

3 氟虫腈硫代磷酸酯衍生物的合成

胡丽华等[25]以5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-二硫化物为起始原料，经过还原和磷酸酯化反应合成了9个新型氟虫腈硫代磷酸酯衍生物，合成路线见图14。经初步的生物活性测定，对蚊子的幼虫孑孓的致死率高达100%。通过磷酸酯将多个氟虫腈链接起来，这是提升其生物活性的好方法。

图14 氟虫腈硫代磷酸酯衍生物合成路线图

4 氟虫腈的氯代衍生物的合成

Schnatterer等[26]在微波辐射条件下，用溶剂热法(二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺)将氟虫腈砜化物与仲胺、醇等高温高压反应，合成了一系列氟虫腈的氯取代衍生物，见图15。对苯环上的氯进行取代十分困难，需要高温高压，尽管溶剂热法反应成本很高，但不失为对氟虫腈结构改造的新思路。

图15 溶剂热法合成氟虫腈氯代衍生物路线图

5 结束语

氟虫腈衍生物结构类型众多，简单的综述难以全面概括所有氟虫腈衍生物的类型与结构特征，因此仅对氟虫腈分子结构吡唑环上5位氨基衍生物、3位腈基衍生物、4位亚砜基硫代磷酸酯衍生物和氟虫腈分子结构苯环上的氯代衍生物等几类氟虫腈衍生物的合成路线和农用生物活性方面的研究进展作了一个简单的概括。从总结可以看出，在氟虫腈结构修饰中，5位氨基最容易改造，其它位置的取代基由于反应活性低而改造困难；不同结构类型的氟虫腈衍生物，基本都有不错的生物活性，它们在农药创制领域中扮演着举足轻重的角色。其中有不少氟虫腈衍生物的商品化农药被开发出来，但大多数氟虫腈衍生物由于合成成本高，未进行大规模生物活性研究，如何降低合成氟虫腈衍生物的合成成本也是亟待解决的问题。通过化学结构变化，可以衍生出许多不同功能的作用新颖和环境友好的新活性物质。有理由相信，更多的广谱、低残留、毒性低、成本低与环境友好的新型氟虫腈衍生物农药将会被合成出来。

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