桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤临床疗效和安全性的系统性评价＊

韩兆忠，刘 茜，郑伟然，孟晓璞，王振中，萧 伟＊＊

（1.天津中医药大学 天津 300193；2.江苏康缘药业股份有限公司 连云港 222001；3.中药制药过程新技术国家重点实验室 连云港 222001）

桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤临床疗效和安全性的系统性评价＊

韩兆忠1，2，3，刘 茜2，3，郑伟然2，3，孟晓璞2，3，王振中2，3，萧 伟2，3＊＊

（1.天津中医药大学 天津 300193；2.江苏康缘药业股份有限公司 连云港 222001；3.中药制药过程新技术国家重点实验室 连云港 222001）

目的：考察桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性和安全性。方法：检索中国学术文献出版总库（CNKI）、维普电子期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（Wangfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）中所有桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的随机对照试验（RCTs）报道，对符合入排标准的研究采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”予以质量评价，利用Revman 5.3对纳入研究的数据进行Meta分析。结果：共检索到247篇相关文献，筛选后共纳入19个试验，共2 069例患者。Meta分析结果显示：①B超下子宫肌瘤体积：治疗组优于对照组[SMD=-0.69，95%CI（-1.12，-0.58）]，差异性有统计学意义（P＜0.000 01）；②总有效率：治疗组优于对照组[OR=3.46，95%CI（2.05，5.84）]，差异有统计学意义（P＜0.000 01）；③血清激素水平结果：FSH： SMD=-0.78，95%CI（-1.11，-0.46），P＜0.000 01；LH： SMD=-0.59，95%CI（-0.91，-0.28），P＜0.001；E2：SMD=-0.58，95%CI（-0.87，-0.30），P＜0.000 1；P：SMD=-0.84，95%CI（-1.11，-0.56），P＜0.000 01。这表明试验组激素水平明显低于对照组；④3或6个月复发人数，治疗组显著少于对照组OR=0.25，95%CI（0.13，0.50），P＜0.000 1。⑤6个研究报道了不良事件发生情况，其中治疗组304个病人发生36例（11.84%），对照组298个病人发生60例（20.13%），治疗组显著少于对照组[OR=0.54，95%CI（0.34，0.84），P＜0.01]。与药物相关的严重不良反应未见报道。结论：桂枝茯苓胶囊联合米非司酮对治疗子宫肌瘤有协同作用，具有远期疗效好，不良反应少的优点，是一种方便、安全、有效的治疗方法。

桂枝茯苓胶囊 米非司酮 子宫肌瘤 系统性评价 Meta分析 随机对照试验

桂枝茯苓胶囊是江苏康缘药业股份有限公司研制生产的以治疗妇科疾病为主的中药制剂。处方来源于汉代医圣张仲景《金匮要略》经典方剂桂枝茯苓丸，由桂枝、茯苓、牡丹皮、芍药、桃仁等中药组成。原方用于治疗“妇人宿有癥病”者，方中桂枝辛甘而温，温通血脉，以行瘀滞。桃仁味苦甘平、活血祛瘀，助桂枝以化瘀消癥。丹皮、芍药味苦而微寒，既可活血散瘀，又能凉血以清退瘀久所化之热，芍药并能缓急止痛，茯苓甘淡平，渗湿祛痰，以助消癥之功，健脾益胃，以扶正气。诸药合用，共奏活血化瘀、缓消癥块之功，使瘀化癥消，诸症皆愈。原方经现代工艺改良精制后，用于临床治疗妇人瘀血阻络所致癥块、经闭、痛经、产后恶露不尽，子宫肌瘤，慢性盆腔炎包块，痛经，子宫内膜异位症，卵巢囊肿等症。该制剂也可用于女性乳腺囊性增生症（属瘀血阻络证）或前列腺增生 症（属瘀阻膀胱证）等，尤其在治疗子宫肌瘤方面应用非常广泛。

子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤，由平滑肌和结缔组织组成。子宫肌瘤在育龄妇女多见，发病率占育龄妇女的20%～25%，其中40～50岁女性最为多见[1]。它可以引起子宫异常出血、盆腔压迫症状、疼痛及影响生育能力。临床一般采用手术治疗或者药物治疗。手术治疗分为两种，一种是子宫肌瘤切除手术，这种手术可以保证患者子宫的完整性，但是手术后其复发率较高; 另一种手术为子宫切除，其治疗效果明显，无复发率，但是这种方法不能保证女性生殖系统的完整性，同时由于子宫切除会导致卵巢功能不全，容易加快妇女的衰老、出现骨质疏松等现象，给女性的心理和生活带来严重影响[2]。所以大部分女性一般会选择药物保守治疗。米非司酮是保守治疗治疗子宫肌瘤的首选药物，单独使用时近期疗效确切，缺点是停药后部分患者月经量多或淋漓不尽，半年后随访发现一些患者肌瘤又逐渐增大，因此远期疗效不能肯定[3，4]。桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤可有效缓解临床症状，缩小肌瘤体积。近年来出现了很多用桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的临床报道，为比较这种疗法的有效性和安全性，本研究对19篇符合纳入标准的文献进行了Meta分析，以期对临床应用本方法治疗子宫肌瘤提供试验依据。

1 资料和方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 研究设计

所有研究必须是随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），也可以包括半随机试验。研究不限定是否采用盲法，语种为中文。

1.1.2 研究对象

结合临床及B超检查明确诊断为子宫肌瘤的患者。无心、脑、肺、肝、肾重要脏器疾病。3个月内未接受过激素类药物治疗。病例组间均衡性好，基线情况一致，可比性佳。

1.1.3 排除标准

疗效评定指标不符合纳入标准。重复发表的论文，仅选取发表时间较早一篇纳入研究，其余文献排除。试验组或对照组使用了除干预措施外的药物或非药物治疗。

1.1.4 干预措施

试验组为桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司）配伍米非司酮，对照组为米非司酮。各组治疗药物批次、剂量、给药次数及疗程均不限。

1.1.5 结局指标

治疗结束后B超下子宫肌瘤体积，血清激素水平[卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）、促黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）、孕激素（Progestational Hormone，PH）、雌二醇（Estradiol，E2）]、临床总有效率（显效：临床症状基本消失，肌瘤体积缩小50%以上；有效：临床症状有所改善，肌瘤体积缩小25%-50%）、不良反应、随访情况。

1.2 检索策略

检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据资源系统。检索年限均从建库检索至2015年4月。关键词为“桂枝茯苓胶囊”、“子宫肌瘤”、“米非司酮”。

1.3 文献筛选和资料提取

文献筛选由2名评价员独立进行，首先阅读标题和摘要，若为试验性研究则阅读全文。所有文献是否纳入由2名评价者共同决定，如有不同意见可讨论或经第三方裁定解决分歧。

1.4 质量评价

最终纳入的文献采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”予以质量评价，包括6个方面内容：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述条依次做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定的判断）。其中①、②、⑤用于偏倚风险评估，其余3条则需针对每一篇纳入研究中的不同研究结果加以评估，强调同一研究中不同结果受偏倚影响程度不同。

1.5 统计学处理

数据采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。采用χ2检验研究的统计学异质性，计数资料用比值比（OR），连续变量采用标准均数差（SMD）计算95%可信区间（95%CI）。当纳入文献异质性检验P＞0.5时采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.5时说明结果存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

按检索策略，共查到相关文献247篇。资料提取后最终纳入19[2，5-22]个随机对照试验，共2 069例患者。文献筛选各流程结果见图 1。

2.2 纳入研究概述和质量评价

纳入研究的基本特征见表1。纳入的19个研究总体质量不高，均未提及使用盲法和分配隐藏，有3个研究报告采用随机数字表法[6，7，21]，1个研究根据电脑产生的随机号[19]，1个依据住院号顺序入组病例[18]，其余的15个研究仅提及“随机”字样，未对随机方法具体描述。各项研究均描述了基线可比性，有4个研究报道了随访情况[13，19，21，22]，其中2个研究报道了失访率[13，19]，但没有交代失访原因和进行意向性分析。具体偏倚风险图见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 B超下肌瘤体积

共纳入3个剂量组的16个试验[2，5-18，20]，试验组共868例患者，由于异质性检验P＜0.5，采用随机效应模型。Meta分析结果SMD=-0.69，95%CI（-1.12，-0.58），P＜0.000 01，表明服药结束后B超下肌瘤体积有显著性差异，试验组优于对照组（见图3）。

2.3.2 总有效率

在对脑梗塞患者进行护理期间,针对患者心理需要给予充分照顾,对于系列异常可以做到及时处理以及疏导,对于患者的积极思考加以充分引导,确保对于现实可以做到勇敢面对,将自身思维模式加以端正[2]。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

共纳入2个剂量的6个研究[9，15，16，18-20]，试验组共277个病例，异质性检验P＞0.5，采用固定效应模型。合并分析结果显示，治疗组和对照组总有效率比较有显著性差异[OR=3.46，95%CI（2.05，5.84），P＜0.000 01]，提示治疗组疗效优于对照组（见图4）。

图2 纳入文本献的偏倚风险

图3 桂枝茯苓胶囊 联合米非司酮治疗子宫肌瘤对B超下肌瘤体积影响的Meta 分析结果

2.3.3 血清激素水平

共纳入 3 个剂量组，其中FSH、LH、P共纳入14个研究，E2纳入15个研究[2，5，7，8，10-13，15-17，20-22]。由于异质性检验P＜0.5，故采用随机效应模型合并效应值。见图5-8。Meta分析结果：FSH：SMD= -0.78，95%CI（-1.11，-0.46），P＜0.000 01；LH：SMD=-0.59，95%CI（-0.91，-0.28），P＜0.001；E2： SMD=-0.58，95%CI（-0.87，-0.30），P＜0.000 1；P：SMD=-0.84，95%CI（-1.11，-0.56），P＜0.000 01。这表明试验组激素水平明显低于对照组（见图5-8）。

2.3.4 随访

共有4个研究[13，19，21，22]报道了随访复发情况，以复发人数作为合并指标，异质性检验P＞0.5，采用固定效应模型进行Meta分析。结果OR=0.25，95%CI（0.13，0.50）。差别有统计学意义（P＜0.000 1），试验组优于对照组（见图9）。

2.3.5 不良反应

共有6个研究[5，11，16，19-21]报道了不良反应发生情况，以不良反应发生人数作为合并指标，异质性检验P＞0.5，采用固定效应模型进行Meta分析。结果OR=0.54，95%CI（0.34，0.84）。差别有统计学意义（P＜0.01）（见图10）。

3 讨论

对子宫肌瘤的发生或生长起作用的危险因素主要有：母体妊娠期应用雌激素、初潮年龄小、未生育、生育年龄后期、肥胖等。并且，这些因素之间互相联系，可能通过影响雌激素、孕激素水平及其代谢或其他机制发挥作用[23]。脑垂体在下丘脑所产生的激素控制下，分泌FSH和LH，二者直接控制卵巢的周期性变化。FSH刺激成熟的卵泡排卵，与LH共同促使排卵后的卵泡生成黄体，并产生雌、孕激素[24]。研究发现，已经发生子宫肌瘤组织中的雌激素水平是明显高于正常子宫组织，并且绝经后妇女由于雌激素水平下降，子宫肌瘤会萎缩。这些证据都表明，雌激素与子宫肌瘤发病密切相关。而且，子宫肌瘤组织内的孕激素受体高于正常生殖器其他组织，所以孕激素对子宫肌瘤的发病和生长起到了一定的促进作用[25]。

图4 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤临床总有效率的Meta分析

图5 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤FSH的Meta分析

米非司酮可影响女性生殖内分泌的多个环节，作用于卵巢，使体内LH、FSH、E2、P均处于低水平，抑制卵泡发育[26]。米非司酮作在拮抗体内孕激素作用的同时，还使肌瘤中雌、孕激素受体明显减少，从而缩小肌瘤细胞体积，缩窄肌瘤组织内血管腔，使血管内皮细胞变性，使肌瘤出现缺氧性坏死[18]。

图6 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤LH的Meta分析

图7 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤E2的Meta分析

中医认为子宫肌瘤属“癓瘕”范畴，妇人癥瘕的形成多因经期产后胞脉空虚，或房事不节，当风感寒，或暴怒伤肝，气逆血留，或忧思伤脾，气结血滞，导致瘀血凝滞，充任不畅，胞脉停瘀，瘀坚成癥，终成癥瘕[27]。多以具有活血祛瘀散结作用的温性药物治疗，桂枝茯苓方以“活血化瘀，缓消癥快”为基本治则，使瘀滞的血脉重新流通，达到化瘀消瘤的目的。所以，研究桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效是一个很好的思路，为此，本研究针对近年多篇相关报道进行了检索、制定了严格的纳入标准并进行了Meta分析。

图8 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤 P的Meta分析

图9 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤复发率的Meta分析

图10 桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤不良反应的Meta分析

对于总有效率的临床结果的判断标准，目前的临床研究中尚不统一。本研究选择了统一的判断标准（见1.1.4），对其他不同标准的临床结果未纳入统计。本研究结果显示，病人服药后，试验组B超下子宫肌瘤体积较对照组均明显缩小（P＜0.0001），总有效率显著高于对照组（P＜0.000 1）。对于桂枝茯苓胶囊缩小子宫肌瘤体积的直接的机制目前研究甚少，目前研究认为这与机体雌激素水平过高而黄体酮拮抗不足密切相关。试验组服药后FSH、LH、E2、P均较对照组明显降低（P＜0.000 1或P＜0.001或P＜0.01）。这说明桂枝茯苓胶囊联合米非司酮共同作用，使体内FSH、LH降低，抑制卵泡发育，使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低，从而抑制肌瘤生长。

对随访期的复发率问题，本研究纳入了4个研究218个病例进行分析。结果显示，试验组复发率显著低于对照组（P＜0.001），而试验组不良反应的发生明显少于对照组（P＜0.05）。在安全性方面，治疗组不良反应的发生人数显著小于对照组，与药物相关的严重不良反应未见报道。综上所述，米非司酮合用桂枝茯苓胶囊对治疗子宫肌瘤有协同作用，与单用米非司酮相比较，不但可以使子宫肌瘤瘤体缩小更加明显，而且肌瘤的复发率也明显减少，不良反应也没有因此升高。因此米非司酮合用桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤是一种方便、安全、有效和患者易于接受的治疗方法，值得临床推广。

但是，本研究尚存在一定的局限性：①纳入的研究虽然都说明是随机分组，但是多数都没有交代随机分组的方法，也没有交代是否对随机进行了隐匿；②所有试验都没有使用盲法，这在试验的实施和统计过程中可能会带来一定的偏倚；③所有试验都是小样本的单中心试验，缺乏大样本多中心的临床随机对照试验。所以，对本研究的结果在一定程度上应采取审慎的态度。

未来对本治疗方法的研究应着重采用统一的诊断和疗效评价标准，多开展严格设计的大规模多中心RCT研究，在药物剂量配伍方面开展量效关系考察，并依据实验结果制定统一规范的临床应用指南，以利于本治疗方法在临床上的推广和应用。

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A Systematic Review: Efficacy and Safety of Guizhi-Fuling Capsule Combined with Mifepristone in Patients with Uterine Fibroids

Han Zhaozhong1,2,3, Liu Qian2,3, Zheng Weiran2,3, Meng Xiaopu2,3,Wang Zhenzhong2,3, Xiao Wei2,3
(1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193,China; 2. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China; 3. State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China)

This study was aimed to review the efficacy and safety ofGuizhi-Fuling(GZFL) Capsule plus Mifepristone for the treatment of patients with uterine fibroids. A systemic search was conducted using broad terms to capture the randomized controlled trials (RCTs) involving GZFL Capsule plus Mifepristone (experimental arm) versus Mifepristone alone (control arm) in the treatment of patients with uterine fibroids retrieved from CNKI, VIP, WANFANG DATA and CBM. All eligible studies were evaluated by Cochrane Handbook, and analyzed by the meta-analysis of Revman 5.3 software. The results showed that a total of 247 articles were identified, of which 19 were used in this review, and a total of 2069 patients were enrolled. The results of meta-analysis showed a durable response, that the size of tumor by the ultrasound in experimental arm decreased significantly comparing with the control arm [SMD = -0.69, 95%CI (-1.12, -0.58)] with statistical difference (P＜0.000 01). The total effective rate of the experimental arm was better than the control arm [OR = 3.46, 95%CI (2.05, 5.84)] with statistical difference (P＜0.000 01). The hormone level in serum was significantly lower in the experimental arm than in the control arm, such as FSH: SMD = -0.78, 95%CI (-1.11, -0.46),P＜0.000 01; LH: SMD = -0.59, 95%CI (-0.91, -0.28),P＜0.001; E2: SMD = -0.58, 95%CI( -0.87, -0.30),P＜0.000 1;P: SMD = -0.84, 95%CI (-1.11, -0.56),P＜0.000 01. Recurrence rate by 3 to 6 months following up was lower in the experimental arm than in the control arm [OR = 0.25, 95%CI (0.13, 0.50)],P＜0.000 1. Among 6 studies, 36 of 304 patients (11.84%) in the experimental arm and 60 of 298 patients (20.13%) in the control arm were reported one or more adverse events. However, the number of adverse events was significantly less in the experimental arm than in the control arm [OR = 0.54, 95%CI (0.34, 0.84),P＜0.01]. No treatment-related serious adverse events were reported. It was concluded that GZFL Capsule plus Mifepristone compared with Mifepristone alone showed well-tolerated, which had a synergistic effect and enhanced positive long-term effects that may be a useful treatment of patients with uterine fibroids.

Guizhi-FulingCapsule, Mifepristone, uterine fibroids, systematic review, meta-analysis, randomized controlled trials

10.11842/wst.2016.03.035

R285.5

A

（责任编辑：马雅静 张志华，责任译审：王 晶）

2015-07-23

修回日期：2015-07-23

＊ 科学技术部“重大新药创制”科技重大专项（2011ZX09101-403）：桂枝茯苓胶囊美国临床试验研究，负责人：王振中。

＊＊ 通讯作者：萧伟，本刊编委，博士生导师，研究员级高级工程师，主要研究方向：中药新产品、新工艺、新剂型的开发与研究。