基于中药有效单体成分的新药研究

杨鸣华，刘 祎，孔令义

（中国药科大学中药学院 南京 210009）

基于中药有效单体成分的新药研究

杨鸣华，刘 祎，孔令义＊

（中国药科大学中药学院 南京 210009）

编者按

2015年10月5日，从瑞典斯德哥尔摩传来喜讯，我国药学家屠呦呦教授因发现青蒿素而荣获诺贝尔生理学或医学奖，这是我国科学家首次获得诺贝尔奖，我国几代科学家的梦想终于成为现实。以屠呦呦教授为代表的我国科学家经过长期的努力，发现和创制了具有显著抗疟作用的青蒿素及其衍生物，在全世界挽救了数以万计的生命，这是我国科学史上具有里程碑意义的事件，并得到了国际科学界的高度认可和最高褒奖。青蒿素获诺奖充分说明中医药是一个伟大的宝库，对其充分挖掘并努力提高，对继承和发展中医药，使中医药为中国乃至全世界做出重大贡献具有重要意义。

中国科学家从黄花蒿中发现青蒿素的过程实际上就是用现代科学技术研究和发展中医药，对中药物质基础成功开展深入研究的典型范例。众所周知，中药物质基础的研究是阐明中药治疗疾病的科学内涵、实现中药现代化的前提和基础，也是创制源于中药有效成分的化学实体类新药的有效途径。长期以来，对中药物质基础的研究和新药开发大致有两种思路，一是按照中医药理论和临床应用的特点，阐明传统中药多成分、多靶点协同作用的物质基础，据此开发中药有效部位、组分中药或进行传统中药的二次开发，这可以认为是在继承的基础上发展中医药；二是以中药临床疗效为线索，对其中的单体化学成分的结构和生物活性进行深入研究，寻找具有药用价值的化合物，开发源于中药有效成分的化学实体类药物，也就是青蒿素的研发模式，这可以认为是在发展的基础上继承中医药。我们认为这两条研究开发思路和途径相互补充，相得益彰，构成了具有中国特色的新药创制的模式。

本刊将在2016年“专论”栏目，邀请相关学者撰写文章，重点介绍我国学者进行的源于中药和天然药物单体有效成分的新药创制工作和临床应用的相应药物，以便读者比较全面地了解我国在这个领域取得的主要成果，认识到这是实现中药现代化和国际化的重要途径之一，也希望对以后中药物质基础的研究工作有一定的借鉴和帮助作用。

中药有效成分研究是中药开发与应用的关键科学问题，是新药创制的重要源泉，基于中药有效单体成分的新药开发是研发具有自主知识产权新药的一条重要途径。一直以来，中国科学家们在这方面开展了大量的工作，也取得了许多 令我们称赞和骄傲的佳绩。一些从研究中药有效单体成分出发而成功开发为化学实体类新药的代表性工作，更值得我们学习和借鉴，本文对此做一概括性地介绍，希望为新世纪、新形势下的中药新药开发提供一些参考。

中药 有效单体成分 新药研究

中医药是中华民族与疾病长期斗争的智慧结晶，是中华文化的瑰宝，对中华民族的繁衍生息做出了巨大的贡献。千余种常用中药和以此为基础的浩瀚古今方剂都是长期实践应用的产物，具有确切的疗效和较高的安全性，对现今的新药创制是不可多得的宝贵资源。中药之所以能防治疾病，是有物质基础的，并非空穴来风，其具有防治作用的物质即是中药的有效成分。故开展中药有效成分的深入研究对阐明传统中药的物质基础，解决中药研究和应用中的关键科学问题，对创制具有自主知识产权的化学实体类新药具有极其重要的意义。

中国对中药有效成分的研究开始于20世纪上半叶，药理学家陈克恢从中药麻黄中得到麻黄碱，惊动了全世界医药界。此后的几十年间中国学者又继续从常用中药中分离得到多个有代表性的有效成分，如从青黛中分离得到具有治疗慢性粒细胞白血病的靛玉红，从青蒿中分离得到具有显著抗疟效果的青蒿素等。每一项突破性的研究发现都让人惊叹于中药的神奇力量，也同时给中国的新药开发提供了源源不断的资源。阐明中药有效成分无疑是中药现代化的重要组成部分，也是中药新药开发需解决的根本问题。

基于中药有效成分的新药开发总体来说可以概括为以下两个主要方面：一是从中药中发现新的有效单体化合物并研制成新药。中国科学家从传统中药中发现了 小檗碱、穿心莲内酯、川芎嗪、 青藤碱等至今仍在临床一线使用的药物，也从民族或民间药物中也发现了如石杉碱甲、丁苯酞、胡椒碱、灯盏乙素、山栀苷甲酯等药物或国际上关注的活性化合物（图1）。有些药物则是对中药有效成分的结构修饰产物，是典型的源于中药有效成分的化学合成药物，如双环醇、喜树碱衍生物、他汀类药物等。二是研究单味中药及中药复方的有效部位或有效成分组，开发成新药。中药，特别是中药复发，发挥疗效的不仅仅是单个或几个有效成分，而往往是多种成分通过不同途径实现协同作用，达到治疗疾病的目的，这就是人们常说的多成分、多靶点的协同作用，因此以有效部位成药具有中医药理论基础和特色。代表性的新药开发品种如：成功在欧盟上市的地奥心血康；国内上市且已进入FDA三期临床实验复方丹参滴丸、康莱特注射液、扶正化瘀胶囊；直接获得FDA二期临床研究批准的银杏灵、威麦宁、双灵固本胶囊等。这两种新药研发的途径都是对中药的继承和发展，不能以偏概全，更不能用一种途径否定另一种途径，两种途径的互补构成了具有中国特色的新药创制之路。

然而随着药品审评要求的逐步严格，特别是中药新药审评从临床非劣效性向优效性的转变，使得原来中药新药只要进入临床试验，就基本能获得批准的局面一去不复返，很多中药新药在申报生产中被退审。另一方面，随着中国国力的不断强盛，中医药科学在全球范围内不断被认同，基于中药的新药开发日益受到各方的关注。近期，耶鲁大学研究人员便根据具有1 800多年历史的“经方”黄芩汤制备了实验室配方P HY906，用于提高伊立替康、卡培他滨和吉西他滨等抗癌药物在治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等的疗效[1]。如何在竞争激烈的新药研发领域，利用现代化的研究思路和方法更好的传承光大具有独特优势的中药宝库，研制出符合新时期新药开发要求，能够“安全、有效、稳定、可控”服务人类的创新药物，是现今每一位中医药科学工作者都无法回避的问题。在充满机遇和挑战的21世纪，这个问题更值得大家深思。

在刚刚过去的2015年，中国药学家屠呦呦因在从中药青蒿中发现青蒿素的过程中做出的卓越贡献而获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。这一消息一经发布便激起了全世界对青蒿素类药物及其发现过程的广泛关注，也极大的激起了人们对中药研发历史的关注和对现今中药研究的思考[2]。如何在中国科研水平快速发展的今天像从青蒿中发现青蒿素一样，从其他中药中发现新的活性单体并开发成造福世界的新药，已成为人们热议的话题。中国的科学工作者在这方面开展了大量的工作，也做出了巨大的贡献。他们的研究工作或许能给我们新的思考和启发，下面就源于中药中有代表性的化学实体类新药做一概括性的介绍，以供读者参考。

1 青蒿素（Artemisinin）

青蒿素是上世纪70年代我国科学家从中药青蒿（基原植物为黄花蒿Artemisia annuaLinn.）中发现的抗疟特效药物，它的发现是中国科学家在近代历史上对人类社会健康事业做出的一项杰出贡献。青蒿素的发现源于1964年我国应战争中的越南方面提出协助解决疟疾困扰的请求，而开展的“抗美援越”抗疟新药研制工作。在当时全国大协作的背景下，以屠呦呦教授为代表的中国众多科研院所工作者参与了青蒿素的研发工作。科学家们通力合作，破解了青蒿抗疟有效成分不稳定的难题，克服了分离鉴定的困难，最终成功发现并通过X射线单晶衍射确证了具有显著抗疟活性的青蒿素的结构[3，4]。为了解决青蒿素不溶于水，生物利用度差等缺点，中国科学家又成功对其进行合理结构修饰和衍生化，并在由此出发合成的一系列青蒿素衍生物中，诞生了影响世界的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯等化合物（图2）[5-7]。直到30年后的今天，世界卫生组织倡导的“基于青蒿素的联合疗法”（artemisinin-based combination therapies，ACTs）依然是治疗疟疾最有效的策略，青蒿素类药物仍然在全球31个国家有销售，仅非洲每年就有2.5亿人次需要这种药物。30多年的时间里，世界范围内的科学家仍然对青蒿素类药物进行着广泛深入的基础与应用研究。不断有对其全合成、生物合成和药理作用等方面的重要研究成果报道，如：中国科学家以青蒿酸为原料，接近60%总收率合成青蒿素[8]；国外学者通过基因工程菌工业化半合成青蒿素[9，10]；疟原虫的青蒿素类药物耐药性基因突变等[11，12]，均在世界范围内受到广泛关注。青蒿素的发现是药物化学在20世纪下半叶最突出的成就之一，也是从中药中探索有效成分并进而开发成新药的成功典范，荣获了2015年度诺贝尔医学或生理学奖。这也是中国本土科学家首次获得诺贝尔奖，在中国科学界具有划时代的重要意义。

图1 一些已开发利用成新药的中药有效单体成分结构

2 丁苯酞（Butylphthalide）

丁苯酞是 由中国医学科学院药物研究所与石药集团共同研制、生产的用于治疗急性缺血性脑卒的国家一类新药，是中国心、脑血管领域第一个拥有自主知识产权的新药。丁苯肽（恩必普）拥有17项国内及国际PCT专利，也是中国第一个通过专利授权走向国际市场的原创药物。丁苯肽的研究始于1978年中国科学家对一个民间验方——用芹菜籽治疗癫痫的研究，研究工作成功分离得到了具有广谱抗惊厥作用的丁苯肽。但随后发现其有效剂量接近毒性剂量，限制了进一步的开发，直到1986年才转为开展其用于脑缺血治疗的研究[13]。随后几十年间的研究表明，丁苯酞具有多靶点抗脑缺血、血栓形成、血小板聚集，改善脑缺血区微循环和血流量及脑功能代谢、清除自由基等作用[14-16]。2002年丁苯酞成功获得新药证书，2005年获得生产批件。如今，恩必普软胶囊及注射液2014年一年的总销售额即可达14多亿元。

3 双环醇（Bicyclol）

双环醇片（百赛诺）是中国第一个具有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药。该药历经15年的不断研制，目前已在15个国家和地区获得药品发明专利保护。虽然双环醇的化学结构很难让人与五味子素类化合物相联系，但其研发的本源的确是建立在中药五味子治疗肝炎研究的基础之上的。上世纪70年代中国学者发现中药五味 子（Sc hisandrachinensis）提取物具有降血清谷丙转氨酶的作用，并成功中分离得到活性最好的新化合物五味 子丙素（Schisandrin C）[17]。对五味子丙素进行合成的过程中发现其合成中间体联苯双酯（Bifendatatum）[18，19]具有很好的抗肝炎作用，进而开发成了中国首创的一种治疗肝炎新药，并至今仍在临床使用。80年代初，中国科学家进一步对联苯类结构进行深入分析及改造研究，最终发现了双环醇（图3）[20，21]。双环醇化学的结构更简单，药效显著，反跳率低，于2001年获得国家药品监督管理局颁发的新药证书。以五味子丙素为先导化合物，经过结构修饰和优化发展成联苯双酯和双环醇两个抗肝炎新药，是源于中国中药活性成分研究和开发的化学药物的一个典型代表。

图2 青蒿素的衍生物合成

4 石杉碱甲（Huperzine A）

石杉碱甲是从中药千层塔（LycopodiumserratumThunb.）中提取到的一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。1972年中国科学家首次报道千层塔中所含生物碱在动物试验中有松弛横纹肌的作用[22]，随后的研究工作成功发现了石杉碱甲以及其高效、低毒的乙酰胆碱酯酶抑制作用[23-26]。石杉碱甲是中国自行开发的新药，用于临床改善老年性记忆障碍，美国FDA于1999年批准石杉碱甲在美国作为食品添加剂的使用。石杉碱甲在千层塔中的含量仅为万分之一左右，而千层塔植物来源困难而且生长周期长，提取操作烦琐艰辛且成本较高[27]。在对其进行的系列结构优化中，研究者发现石杉碱与5-氯邻香草醛缩合而成的希夫碱希普林（Schiprine）（见图 4）对改善老年性记忆障碍的药效优于石杉碱及他克林（Taclin）[28]，目前正在进行临床试验。该化合物已申请了专利，可望成为另一个新的治疗老年痴呆症的新药。

5 穿心莲内酯（Andrographolide）

穿心莲内酯属二萜内酯类天然产物。基于其开发的药品历经几十年，仍然是临床常用的清热解毒、抗菌消炎药物，特别是针对上呼吸道感染疗效显著，被誉为天然抗生素药物。穿心莲内酯的发现源于对《本草纲目》记载的传统中药穿心莲的研究。中药穿心莲为爵床科植 物穿心莲（Andrographispaniculata（Burm. f.）Nees）的干燥地上部分，具清热解毒，凉血消肿功效，中医临床用于治急性菌痢，胃肠炎，感冒，流脑，气管炎，肺炎等[29-31]。中国科学工作者在上世纪70年代即开始研究穿心莲的广谱抗菌有效物质，并成功发现穿心莲内酯。随后，药物及有机化学工作者在穿心莲内酯的修饰与改造方面做了大量的工作，主要集中在α，β-不饱和内酯双键的Michael加成、3个羟基的选择性酯化、氧化和取代反应，双键的氧化还原以及分子内环化、内酯环替换等反应[32-34]。进而开发出了一系列新药品种，如脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、穿琥宁注射液、莲必治注射液等（见图5）。

6 川芎嗪（Tetramethylpyrazine）

川芎嗪是另一个基于常用中药的传统功效而研制开发的新药。上世纪七十年代初，中国科学家在研究用含川芎（LigusticumchuanxiongHort.）的活血化瘀中药复方治疗冠心病心绞痛取得较好疗效的基础上，逐步开展了对川芎有效成分的研究，并成功分离得到川芎嗪[35]。川芎嗪被证实具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用，临床上被广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效[36，37]。目前市场销售的川芎嗪存在两种盐的形式，即盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪。由于在临床上川芎嗪与丹参素疗效确切，近年来常将二者结合制备成参芎葡萄糖注射液、丹参川芎嗪注射液等复方制剂治疗心脑血管疾病，其降压作用和负性肌力作用等均高于单味药，具有显著的疗效及较高的临床应用价值[37-39]。但由于川芎嗪代谢快、半衰期短、生物利用度低等缺点，为维持有效的药物治疗浓度，须频繁给药，易致积蓄中毒，如何为川芎嗪的临床应用提供一个方便有效的给药系统仍需进一步研究开发。

除前面提及 和重点介绍的中药单体有效成分外，还有很多中药单体成分也以各种形式被开发成新药，如冬凌草素、粉防己碱、鹤草酚、山莨菪碱、延胡索乙素、一叶萩碱、关附甲素、长春新碱等（图1）。这些单体成分的有效开发都是对我国传统中药的传承和发扬光大，都值得我们学习和借鉴。

图3 双环醇结构的发展过程

中药是中华民族是对浩瀚自然资源历经数千年筛选而得，是对天然药物的独特使用形式；中药的药效物质基础中蕴藏着丰富的生物活性分子，研究开发中药中的单体有效成分显然是研发一类新药的一条捷径，上述的几个例子便是很好的证明。当然，我们也必须清楚的认识到寻找、开发中药单体有效成分的复杂性和艰巨性。开发过程中，我们应该重视中药传统功效，以对应的多种病症模型来筛选化合物，有的 放矢的开展研究，穿心莲内酯和川芎嗪的成功开发便是循此模式成功的。另一方面，许多中药成分的溶解度、稳定性和毒性等往往会限制进一步的开发利用，进行合理有效的结构修饰甚至结构改造才能够将其开发成符合现代新药标准的药品。从中药中筛选寻找新药显然是一项长期与艰苦的工作，需要有大量人力物力的投入，才可能会获得突破。现代科学的发展日新月异，新的药物靶点，筛选技术和给药方式等极大的丰富了新药开发的手段，也大大提高了化合物筛选开发的速度，加大了竞争的激烈程度。因此基于中药有效单体的新药开发也必须按照现代的思维方法，应用化学、生物学的现代技术手段，按照新药研究的程序，才能创制出符合现代社会要求的药物，这也是中医药现代化的最重要的途径之一。

图4 希普林的合成

图5 穿心莲内酯衍生物的合成

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The Innovative Drug Research base on Effective Monomer Compositions from Traditional Chinese Medicine

Yang Minghua, Liu Yi, Kong Lingyi
(College of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009,China)

The effective composition of Traditional Chinese Medicine (TCM) is the key scientific issues of TCM development and application, and is an important source of new drug discovery. Developing effective monomer compositions from TCM could be significant ways to discover drugs with independent intellectual property rights. Therefore, our scientists have long been working in this area, and also have made manypraise and proud successes. Representative works among those researches, especially of new chemical entitiesoriginated from monomer compositions of TCM, are worthy for us to learn and reference for the ongoing drug developments of TCM.

Traditional Chinese Medicine, effective monomer compositions, new drug research

10.11842/wst.2016.03.001

R284

A

（责任编辑：马雅静 张志华，责任译审：杨鸣华）

2016-02-01

修回日期：2016-02-01

＊ 通讯作者：孔令义，本刊编委，教授，博士生导师，主要研究方向：中药和天然药物活性成分研究及在此基础上的新药开发。