补肾健脾化痰法治疗轻度认知损害随机双盲对照研究

吴冬月，田金洲，魏明清，倪敬年，张学凯，李　婷，张　然，康盛华，周冰凌，刘霞蔚，时　晶

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)



论著

补肾健脾化痰法治疗轻度认知损害随机双盲对照研究

吴冬月，田金洲，魏明清，倪敬年，张学凯，李婷，张然，康盛华，周冰凌，刘霞蔚，时晶

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

[摘要]目的观察补肾健脾化痰法治疗轻度认知损害(MCI)的有效性及安全性。方法采用随机双盲方法将轻度认知损害患者分为2组，试验组62例给予补肾健脾化痰药物治疗，对照组16例给予安慰剂治疗，2组疗程均为12周，记录用药前后简易精神状态检查表(MMSE)评分，并在12周神经心理测评时加用基于临床医生面试和照料补充的总体印象变化量表(CIBIC-Plus)评价患者总体变化情况。结果治疗12周后，试验组剔除2例，对照组剔除1例。试验组MMSE评分较治疗前显著升高(P<0.05)，对照组显著降低(P<0.05)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。试验组CIBIC-Plus评级主要集中在3级(轻度改善，62%)，对照组评级主要集中在4级(无变化，47%)和5级(轻度恶化，47%)，试验组CIBIC-Plus评级较对照组显著降低( P<0.05 )。2组均未出现明显的毒副作用。结论补肾健脾化痰法治疗轻度认知损害具有较好效果，且安全性较好。

[关键词]补肾健脾化痰法；中草药制剂；轻度认知功能损害；随机对照试验；双盲法

轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)作为一项独立的疾病分类单元，是介于正常衰老与痴呆之间的过渡状态[1]，MCI每年痴呆转化率为10%～15%，为正常老年人的10倍，因此其已经被广泛认为是痴呆发病的预警信号和新的治疗靶点[2]。但多项研究表明，目前还没有被证明可以预防或延缓MCI个体向痴呆发展的疗法[3-5]，而中药作为MCI一种新的治疗途径前景可观。MCI临床表现与中医的“健忘”相似，临床以脾肾亏虚证(67%)和痰浊蒙窍证(40%)为主要表现[6]，故笔者采用随机、双盲、安慰剂对照的临床试验方法观察了补肾健脾化痰法治疗MCI 12周的有效性和安全性，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2013年9月—2015年2月在本院脑病3科记忆门诊就诊MCI患者，并张贴海报招募其他医院及社区的记忆力减退患者 (包括北京东直门医院东区、北京中医院、中日友好医院、北京医院、海运仓社区、芍药居社区) ，对受试者进行神经心理学测评、神经影像学、生化检查及中医证候辨证分型，筛选出符合本研究诊断及纳入标准的MCI患者共78例，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法，按试验组∶对照组约为4∶1的比例制作随机数字表，将受试者按照随机数字表进行分组，并采用不透光的信封将此表密封交由专人(非本课题组研究者)妥善保管，试验组药物与对照组安慰剂均由北京康仁堂药业有限公司生产，随机编号完毕后混合存放，入选病例按随机编号分发药物，服药12周后揭盲。试验组62例，男26例，女36例；年龄(66.05±9.80)岁；受教育年限(11.27±3.27)年。对照组16例，男7例，女9例；年龄(67.47±8.98)岁；受教育年限(11.10±3.42)年。2组性别(P=0.815)、年龄(P=0.520)及受教育程度(P=0.496)比较差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2MCI诊断标准参照Petersen等[7]提出MCI诊断标准，结合Portet等[8]和Winblad等[9]临床研究中适用的MCI诊断标准拟订MCI诊断标准：①来自患者和/或家属的认知主诉；②患者或知情者报告在过去1年内相对于先前的认知功能下降；③认知损害由临床评估证实，表现为记忆和/或其他认知领域出现损害，且记忆损害与年龄和教育程度不符；④日常生活功能保存，复杂的工具性机能未受损或仅有轻微的损害；⑤不存在痴呆。

1.3中医辨证分型标准釆用阿尔茨海默病证候要素量表(AD-PES-11)[10]进行判定。该量表所涉及肾虚、脾虚、痰浊的证候要素积分必须≥7分，表明此证候成立。

1.4纳入标准①符合MCI的诊断标准；②简易精神状态检查表(mini-mental state examination, MMSE)评分为24～30分；③临床痴呆评定量表(clinical dementia rating scale,CDR) 评分为0.5分，且记忆项目必须为0.5分或1分；④日常生活活动量表(ability of daily living, ADL)评分<16分；⑤海金斯基缺血量表(Hachinski ischemic scale,HIS) 得分≤4分；⑥汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分≤12分；⑦行脑MRI扫描12个月内无颅内感染、脑梗死或其他局灶性损伤的证据，可以允许一个非关键部位的腔隙性梗死且不被认为可以影响受试者的认知；⑧年龄50～85岁，体质量45～90 kg；⑨有固定的照料者，自己能行走；⑩受试者和照料者愿意签署知情同意书，且有足够的听力和视力配合临床研究。

1.5排除标准①有其他神经变性病；②多发梗死性痴呆或临床上未控制的心血管疾病；③严重的头外伤史伴有持续神经功能缺损或已知的结构性脑异常、脑血管疾病、精神病、肝脏、肾脏、肺部、代谢性或内分泌系统或尿液排出梗阻或青光眼病史；④有显著的维生素B12或叶酸缺乏或甲状腺功能异常；⑤活动性消化性溃疡；⑥癫痫病史或严重的药物或乙醇滥用病史；⑦对药物过敏或在研究前1个月内口服他克林或其他研究用药；⑧在研究期间合并使用抗胆碱能药物、抗惊厥药、抗抑郁药及抗精神病药或使用具有中枢神经兴奋作用的药物；⑨目前使用胆碱酯酶抑制剂或其他针对改善记忆力的药物或非药物治疗；⑩在认知评估48 h内口服镇静催眠剂和镇咳药及感冒药。

1.6方法试验组予补肾健脾化痰丸9 g/次口服，对照组给予相应剂量模拟补肾健脾化痰丸安慰剂口服，均2次/d，于早晚饭后0.5～1 h温开水送服，连续服用12周。

1.7观察项目分别于治疗前和治疗12周后采用MMSE对患者进行总体认知功能评估，评分越高提示认知功能越好；在12周后加用基于临床医生面试和照料补充的总体印象变化量表(Clinician Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input，CIBIC-Plus)评价患者总体变化情况，评级降低表示病情改善，其中显著改善评1级，中度改善2级，轻度改善3级，无变化4级，轻度恶化5级，中度恶化6级，显著恶化7级。分别于治疗前和治疗12周后检测血尿便常规、心电图、肝肾功能评估治疗安全性。

2结果

2.12组病例剔除情况试验组2例女性患者因依从性差，未按要求坚持服药被剔除，共进入统计60例；对照组1例男性患者因失访剔除，共纳入统计15例。

2.22组治疗前后综合认知功能评分比较2组治疗前MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，试验组MMSE评分较治疗前显著提高(P<0.05),对照组显著降低(P<0.05)；试验组治疗后MMSE评分变化值明显大于对照组(P<0.05)。见表1。

2.32组治疗12周后CIBIC-Plus评价分级比较治疗12周后，试验组CIBIC-Plus评价分级主要集中在3级，2级和3级所占比例明显高于对照组；而对照组CIBIC-Plus评级主要集中在4级和5级。试验组CIBIC-Plus评级较对照组显著降低(P<0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后综合认知功能评分比较±s，分)

注：①与对照组比较，P<0.05。

表2　2组治疗12周后CIBIC-Plus评价

2.42组不良事件及安全性比较在治疗过程中,试验组有1例男患者出现牙龈肿痛，1例女患者出现大便偏干，继续服药7～14 d症状消失。2组治疗前后血尿便常规及肝肾功能、心电图未见异常。

3讨论

MCI的治疗目标是改善症状以及延缓或预防痴呆的发生，这符合中医学“未病先防”的理念。中医将MCI纳入“健忘”“善忘”的范畴，《医林改错·脑髓说》指出：“灵机记性，不在心在脑。”脑为髓海，记忆的物质基础为脑中的精髓，而肾主生髓，肾精亏虚则髓海失充，可出现记忆力减退；脾胃为气血生化之源，气机升降之枢，为心肾相交、金木升降之轴，若脾胃之气亏虚，气血生化乏源，精髓化生不足，脑肾失荣，则灵机减弱；且脾为生痰之源，脾虚痰盛，《辨证录》中提出“痰势独盛,呆气最深”，并在治疗上指出“治呆无奇法，治痰即治呆也”。 Miao等[6]报道肾精亏虚、气血不足、痰浊、血瘀各病理因素之间交互作用，最终导致脑力受损，智能衰退。其中痰浊是最主要和必存的，当肾精亏虚、气血不足、血瘀这些病理因素与痰浊同时存在时，容易引起认知损害，这表明各个病理因素中，痰浊对于认知的影响更大。在上述中医理论基础上，本研究结合现代临床研究成果作为立项依据，制定补肾健脾化痰法用于治疗MCI。

目前认知损害的早期发现与诊断首选方法仍是认知评估，综合认知测评是认知功能评估中更加细致且必不可少的神经心理学检查，MMSE是最常用的综合认知评估量表，且有研究表明MCI逐步发展至痴呆的认知变化即为MMSE、ADL评分显著下降[11]。MMSE可以反映认知功能随时间变化情况，1～4年内MMSE减少4分或以上表示显著认知改变，其预测MCI进展为痴呆的敏感性为0.63，特异性为0.96[12]。本研究结果显示，干预12周后，对照组MMSE下降，试验组MMSE总分不论是与治疗前比较还是与对照组比较均有明显提高，说明在MCI阶段若不予干预，患者认知功能会下降，而给予补肾健脾化痰法干预可以改善患者的综合认知功能，延缓MCI进展为痴呆的病程。扩大究样本量或可进一步探索MMSE随病程发展而下降的具体程度。

CIBIC-Plus是稳定有效的临床试验评估工具，它能够从认知、精神行为、功能等多个方面反映患者的变化，由医生分别根据患者和照料者提供的信息进行临床印象变化评级，先对照料者进行访谈会增加评估信度，常被用于临床疗效观察[13]。本研究结果表明，干预12周后，治疗组CIBIC-Plus评级较对照组明显降低，且试验组评级主要集中在3级(轻度改善)，而对照组主要集中在5级(轻度恶化)，提示补肾健脾化痰法在MCI患者的认知、精神行为及执行功能方面可起到轻度改善作用，而未予干预的MCI患者上述方面可能存在轻度恶化。

在对试验组的受试者及照料者进行CIBIC-Plus逐项访问记录中，发现有一些患者诉既往不适症状出现改善，且症状改善的描述均能够得到照料者认同，其中有42例(70%)受试者诉睡眠情况(包括入睡困难、眠浅易醒、醒后不易再入睡、梦多等方面)较服药前好转，有39例(65%)患者诉夜尿减少，35例(58%)患者头晕、头沉减轻。在进一步的研究中，可加入与睡眠相关的评价方法(如匹兹堡睡眠质量指数)，并对痴呆证候要素量表中的中医症状改善情况进行分析统计，为试验结果提供更准确的量化证据。

本研究中，药物不良反应并不突出，且未采取特殊处理，症状在继续服药的1～2周后消失，说明补肾健脾化痰法的不良反应发生率较低，且治疗后血尿便常规及肝肾功能、心电图结果无异常，提示安全性较好。

综上所述，补肾健脾化痰法用于治疗轻度MCI疗效满意，安全性好，但由于本研究样本量较少，且随访周期偏短，对该法治疗MCI的远期疗效仍需进一步观察。

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Effect of Chinese medicine for tonifying kidney, invigorating spleen and dissipate phlegm therapy in treatment of mild cognitive impairment: A randomized, double-blind and placebo-controlled trial

WU Dongyue, TIAN Jinzhou, WEI Mingqing, NI Jingnian, ZHANG Xuekai, LI Ting, ZHANG Ran, KANG Shenghua,ZHOU Bingling, LIU Xiawei, SHI Jing

(Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China)

Abstract:Objective It is to observe the efficacy and safety of Bushen Jianpi Huatan pills in treating patients with mild cognitive impairment (MCI). Methods A randomized, double-blind and placeboes-controlled trial was conducted on patients with MCI. MCI patients were randomly divided two groups, sixty-two patients in the treatment group were treated with Bushen Jianpi Huatan pills and sixteen patients in the control group were randomly received placeboes which had the same appearance with Bushen Jianpi Huatan pills. Both groups were treated to use forty pills once time and twice a day for 12 weeks. At the base line, MMSE was assessed in two groups. After 12 weeks, subjects were accepted neuropsychologic examination including MMSE and CIBIC-Plus. Results After 12 weeks of treatment, 2 cases in the treatment group and 1 cases in the control group were excluded. The MMSE scores was significantly higher than before treatment in the treatment group (P<0.05), but was significantly lower in the control group (P<0.05), there was significant difference between the two groups (P<0.05). The CIBIC-Plus grading score were mainly concentrated in grade 3 (means mild improved, 62%) in the treatment group, and were mainly in grade 4 (unchanged, 47%) and grade 5 (mild worsen, 47%) in the control group, the CIBIC-Plus grading score in the treatment group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). There was no side effect in both groups. Conclusion Chinese medicine for tonifying kidney, invigorating spleen and dissipate phlegm is effective and safe for treatment of patient with mild cognitive impairment.

Key words:methods of tonifying kidney, invigorating spleen and dissipate phlegm; herbal preparations; mild cognitive impairment; randomized controlled trial; double-blind

[作者简介]吴冬月，女，博士研究生在读，研究方向为神经变性病的中医药防治。[通信作者]时晶，E-mail：shijing87@hotmail.com

[基金项目]国家重大新药创制平台项目(2011ZX09302-006-01)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.001

[中图分类号]R745

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)03-0229-04

[收稿日期]2015-03-18