替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的疗效及安全性的Meta分析

李倩影等

摘要：目的 评价替莫唑胺（Temozolomide；TMZ）联合放疗（radiotherapy）治疗与单纯放疗相比，治疗脑转移瘤（Brain Metastasis）的有效性及安全性。方法 计算机检索PubMed（2004年1月～2014年1月）、万方数据库（2004年1月～2014年1月）、中国知网数据库CKI（2004年1月～2014年1月）、维普医学数据库（2004年1月～2014年1月）参考文献。纳入替莫唑胺联合放疗治疗新诊断的脑转移瘤的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），纳入文献的方法学质量分析依据Cochrane评价手册5.0.0[3]随机对照试验质量评价标准。采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入10个RCT，共包括528例患者。Meta分析结果显示，替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组比较，其总有效率[RR=4.27，95%CI（2.64，6.92）]差异有统计学意义。替莫唑胺联合放疗治疗引发的副反应，如：白细胞减少与单纯放疗相比，差异有统计学意义，而胃肠道反应与单纯放疗相比，差异无统计学意义。结论 目前国内的有限证据表明，与单纯放疗相比，替莫唑胺联合放疗能提高脑转移瘤的总有效率，但由于纳入研究样本量小且质量较低，上述结论尚需要高质量、大样本的随机双盲对照试验加以证实。

关键词：替莫唑胺；脑转移瘤；放疗；随机对照试验；Meta分析

脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，更是肿瘤患者主要致残及死亡原因之一。与原发脑肿瘤相比，脑转移瘤发病率高10倍，20%～40%成人恶性肿瘤患者会发生脑转移。目前对于脑转移瘤的治疗多以手术、放疗、化疗联合的综合治疗为主。

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ），系一种新型咪唑四嗪类口服抗肿瘤药。其口服后迅速吸收，生物利用度近100%[1]。该药进入人体内不经肝脏代谢，而是广泛分布于全身各处，通过血脑屏障，进入脑脊液，聚集在中枢神经系统，并在中枢神经系统达到有效的药物浓度，有报道称，其脑脊液/血浆药物浓度比接近30%～40%[2]。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1设计类型纳入国内随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法。

1.1.2研究对象标准 ①年龄≥18岁；②受试对象均为CT、MRI等影像学方法初次诊断为脑转移瘤；③所有受试对象血液检查表示血红蛋白、白细胞计数及血小板计数处于正常水平；④肝肾功能基本正常；⑤卡氏评分KPS均超过50分；⑥预计患者的生存期超过3个月；⑦排除对放化疗过敏者、妊娠期或哺乳期妇女；⑧受试对象种族、地域不限的中国人群；⑨未合并其他严重的内科疾病；⑩纳入文献能提供原始数据。

1.1.3干预措施 试验组替莫唑胺联合放疗，对照组单纯放疗。

1.1.4观察指标 主要测量指标：有效率（response rate，RR），其中有效率为完全缓解+部分缓解。次要测量指标：血液学及胃肠道不良反应。

1.2文献排除标准 ①合并有重大心、脑、肺疾病而影响研究的病例；②任何时间已接受过辅助放疗、化疗、免疫治疗和/或靶向治疗的病例；③血常规及肝肾功能异常者；④未设立对照组的临床病例报告或综述；⑤动物实验；⑥原始文献试验设计不严谨、数据不完整而无法利用的文献。

1.3检索策略 所有检索均采用主题词[MEDLINE（MeSH）、EMBASE（EMTREE）]与自由词相结合的方式，所有检索策略均通过多次预检索后予以确定。中文检索词为（脑转移瘤OR颅脑转移瘤）AND（替莫唑胺OR泰道OR蒂清）AND（放疗OR放射治疗）。计算机检索PubMed（2004年1月～2014年1月）、万方数据库（2004年1月～2014年1月）、中国知网数据库CKI（2004年1月～2014年1月）、维普医学网（2004年1月～2014年1月）参考文献。

1.4文献筛选及资料提取 由2名研究者独立阅读所获文献题名和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2名研究者交叉核对纳入试验的结果，如有不同意见则通过讨论或由第3人裁定以解决分歧。制定资料提取表，提取内容主要包括：①一般资料，即题名、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征，即研究对象的一般情况和干预措施；③研究的随机方法、分配隐藏方法、盲法、不完整结果的报道、选择性报道结果及其他偏倚；④测量指标，即有效率（response rate，RR）和血液学及胃肠道不良反应。

1.5文献质量评价 依据Cochrane评价手册5.0.0[3]RCT质量的6条质量评价标准对纳入文献的方法学质量进行评价：①随机序列的产生；②分配隐藏；③盲法；④不完整数据报告；⑤选择报道结果；⑥其他偏倚来源。

1.6疗效判定 所有患者复查颅脑CT或MRI，根据多田公式计算肿瘤体积的变化。

1.7统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0[4]软件进行Meta分析。对于二分类变量，采用相对危险比（risk ratio，RR）表示疗效的效应量，可信区间（confidence interval CI）规定为95%。各纳入研究结果之间的异质性采用V2检验，若纳入研究具有足够一致性（P>0.1和I2<50%）时，采用固定效应模型进行分析；若纳入研究存在异质性时，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若各研究之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，则采用随机效应模型。必要时采用敏感性分析以检验结果的稳定性。

2结果

2.1检索结果及纳入研究的特征 初检相关文章42篇。阅读文题和摘要，排除重复、无具体实质性内容、非临床研究、非治疗性的文献13篇，剩余29篇做进一步确定，最终10个RCT[5～14]符合纳入标准，合计528例脑转移瘤患者，其中试验组269例，对照组259例。其实验组及对照组在性别、年龄、临床分期的差异无统计学意义，具有可比性。TMZ治疗组为替莫唑胺联合放疗，对照组为单纯放射治疗。

2.2疗效分析

2.2.1总缓解率的评价 10个RCT[5～14]报道了有效率（response rate，RR），各研究间无异质性（P=0.29，I2=0%）。Meta分析显示TMZ联合放疗组与单纯放疗组相比，有效率差异有统计学意义[RR=4.27，95%CI（2.64，6.92）]。见图1。

图1

2.2.2血液学不良反应 7个RCT[5，7～12]报道了对TMZ联合放疗与单纯放疗的白细胞减少的比较，各研究间无异质性（P=0.27，I2=0%）。Meta分析显示TMZ联合放疗组与单纯放疗组相比，血液学不良反应差异有统计学意义[RR=1.90，95%CI（1.14，3.15）]。见图2。

图2

2.2.3胃肠道不良反应 6个RCT[5、7～9、12、14]报道了对TMZ联合放疗与单纯放疗的胃肠道反应的比较，各研究间存在异质性（P=0.01，I2=66%），采用随机效应模型（Random effect model），Meta分析显示TMZ联合放疗组与单纯放疗组相比，胃肠道反应差异无统计学意义[RR=1.66，95%CI（0.87，3.18）]。见图3。

图3

3 讨论

肿瘤脑转移是一个极其复杂多阶段、多步骤的病理过程。颅脑是各类恶性肿瘤中常见的转移部位，发病率较高，而且患者预后多不佳，一般认为，脑转移瘤的中位生存期在未作正规治疗的患者是1个月；单纯皮质激素治疗的是2个月；接受放疗的是5～6个月；综合治疗可望达6个月以上[15]。替莫唑胺是一种新型抗肿瘤药物，其作用机制明确，既可以作用于分裂时期的肿瘤细胞，致使其上的甲基化鸟嘌呤失去配对碱基，从而损伤其系统；还可以诱导肿瘤细胞停滞于G2和M期，引发细胞凋亡，从而发挥其细胞毒作用。

本研究利用Meta分析评估替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的疗效及安全性，结果显示：与单纯放疗相比，放化疗联合方案能够提高脑转移瘤患者的有效率，同时对血液系统反应远期不良反应发生率略有影响，对胃肠道不良反应无明显影响。

本研究考虑到纳入研究样本量较小，部分文献未明确提及是否采用随机分配方法及分配隐藏，同时关于有效率及对血液系统及胃肠道反应等远期不良反应发生率的研究由于纳入文献数目较少，不排除存在发表偏倚的可能。上述结论的得出尚需要高质量大样本的随机双盲对照试验加以证实。

总而言之，脑转移瘤作为恶性肿瘤的晚期表现，预后较差，因此在患者一般情况尚可的条件下，综合替莫唑胺联合放疗的治疗方式为一种较好的选择，对于改善生活质量、延长寿命、减少治疗副反应，具有重要意义。相信随着对脑转移瘤发生发展机制以及新的治疗方案的探索联合治疗方案的不断完善，相信对于脑转移瘤的治疗一定会有更高的飞跃，给患者带来生存获益。

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编辑/许言