497例原发性结直肠癌患者临床特征分析

周智勇,董宏艳,马文敏,王 宏,许 青,曾 源

解放军第306医院干部病房，北京 100101

497例原发性结直肠癌患者临床特征分析

周智勇,董宏艳,马文敏,王 宏,许 青,曾 源

解放军第306医院干部病房，北京 100101

目的 了解原发性结直肠癌患者的临床特征，为今后原发性结直肠癌的防治提供参考。方法 采用回顾性病例-对照研究方法，收集解放军第306医院2008年1月-2014年7月收治的原发性结直肠癌患者，同时选取非结直肠癌对照者，提取两组人群的临床流行病学特征(年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤分化程度、应用药物、既往病史、血脂等)，所获资料先进行单因素分析，对初步筛选出的与大肠癌发病相关的因素，再纳入多因素条件Logistic回归模型统计分析。另外，针对肿瘤组病例，分析患者性别、年龄、肿瘤发生部位、分化程度相互之间的关系。结果 单因素分析显示，病例组与对照组在服用他汀类降脂药和/或二甲双胍两方面差异具有统计学意义(P<0.05)；而在吸烟、饮酒、血脂水平、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、胆囊结石/切除、阿司匹林、胰岛素等方面差异无统计学意义(P>0.05)；多因素分析显示，服用他汀类降脂药及二甲双胍为避免原发性结直肠癌发生的保护因素(P<0.05)。病例组患者仅年龄与肿瘤分化程度之间存在相关性，青年组低分化肿瘤比例高于老年组(P=0.008)。而性别与肿瘤部位及分化程度、年龄与肿瘤部位、肿瘤部位与分化程度之间无相关性(P>0.05)。结论 原发性结直肠癌青年患者恶性程度高于老年患者，服用他汀类降脂药和/或二甲双胍可减少原发性结直肠癌发生。

原发性结直肠癌；临床特征；病例-对照研究；条件Logistic回归

结直肠癌是威胁我国人民群众生命的常见肿瘤，特别是近年来随着生活水平改善，饮食结构、生活方式的变化使得该病发病率与死亡率迅速攀升。根据2012年中国肿瘤登记年报资料，2009年全国肿瘤登记地区结直肠癌发病率为29.4/10万，结直肠癌新发病例占恶性肿瘤新发病例的10.3%，上升至全部恶性肿瘤的第三位，而在城市地区，该病发病率已居全部恶性肿瘤第二位[1]，因此，很有必要对该病的发病机制、早期防治展开广泛而深入的研究。本文针对近年来提出的结直肠癌的一些新的高危因素或保护因素进行回顾性调查研究，旨在为结直肠癌的防治提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月-2014年7月在解放军第306医院住院的原发性结直肠癌患者497例，男287例，女210例，年龄20～96岁，平均年龄(65.78±13.01)岁。纳入和排除标准：经病理确诊为原发性结直肠癌的新病例；排除标准：非原发性结直肠癌患者。选取同期住院的患者226例作为对照，男131例，女95例，年龄53～79岁，平均年龄(63.38±7.54)岁。纳入标准：与病例组年龄、性别匹配，且全部接受肠镜检查排除肠癌及肠道腺瘤疾病者；排除标准：具有肿瘤史者。

1.2 调查方法及内容 采用统一设计的调查表，由经过培训的调查员复习既往病历，对病例组和对照组患者进行回顾性调查。调查表的内容主要包括：一般情况(性别、年龄)、行为生活方式(吸烟、饮酒)、肿瘤情况(部位、分化程度、分期)、既往疾病史(高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、胆结石等)、家族史、用药史(阿司匹林、二甲双胍、胰岛素、降脂药等)及血脂水平等。其中肿瘤部位以结肠脾曲为界分为右半结肠、左半结肠及直肠；肿瘤分化程度分为高、中、低3种，对于印戒细胞癌归为低分化，对于介于两种分化等级之间如“高-中分化”者计入较严重等级，对于无法获取明确资料者则不予统计；肿瘤分期按照Dukes改良分期方法[2]。每天吸烟1支以上且持续半年以上者视为吸烟者。每周酒精摄入量 ≥30 g定义为饮酒。 糖尿病阳性规定为明确的2型糖尿病病史，排除1型糖尿病及未确定类型者。 由于胆囊结石而接受胆囊切除术或曾通过超声或 CT诊断为胆石症超过1年者视为胆石症阳性。有明确的高血压、冠心病、脑卒中史者定义为高血压、冠心病、脑卒中阳性。过去1年内每周至少使用1次阿司匹林视为应用阿司匹林，二甲双胍、胰岛素、降脂药等同理。血脂水平由解放军第306医院检验科采用HITACHI 7600生化仪检测，参考值范围：总胆固醇(CHOL)2.8～5.2 mmol/L、甘油三酯(TG)0.56～1.7 mmol/L、低密度脂蛋白(LDL)1.9～3.8 mmol/L、高密度脂蛋白(HDL)0.83～3.0 mmol/L。完成的调查表均经过复查、审核，对有缺项、漏项者若无法补全信息，则在相应项目统计时予以剔除。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行数据分析，单因素分析主要采用χ2检验及非参数检验。经单因素分析，初步筛选出差异有统计学意义的研究因素，纳入多因素条件Logistic回归模型进行多因素分析，并计算各研究因素与原发性结直肠癌的关联强度OR值及其95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 497例原发性结直肠癌患者中，按病变部位分右半结肠癌123例，左半结肠癌106例，直肠癌266例，另有1例左半、右半结肠均累及，1例为升结肠、直肠同时累及；按分化程度分，低分化86例，中分化207例，高分化83例，另有121例资料不详；按疾病分期统计，Dukes改良分期1期22例，2期112例，3期165例，4期186例，另有12例资料不详。

2.2 单因素分析 病例组与对照组在服用降脂药及二甲双胍方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而在吸烟、饮酒、血脂水平、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、胆囊结石/切除、阿司匹林、胰岛素等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.3 多因素分析 将单因素分析有统计学意义的因素代入条件Logistic回归模型，采用Forward LR法进行多因素分析。结果显示，服用降脂药及二甲双胍为原发性结直肠癌发生的保护因素(P<0.05，见表2)。

表1 单因素分析结果Tab 1 Results of single-factor analysis

表2 多因素条件Logistic回归分析结果Tab 2 Results of conditional Logistic regress analysis

2.4 患者性别、年龄、肿瘤发生部位、分化程度相互之间的关系 对病例组中资料齐全的患者进行分析，年龄分组依据文献[3]划分为青年组(<45岁)、中年组(45～59岁)、老年组(≥60岁)[3]。结果显示，患者年龄与肿瘤分化程度之间存在相关性，青年组低分化肿瘤比例(44.8%)高于老年组(24.0%)(P<0.05)。而性别与肿瘤部位及分化程度、年龄与肿瘤部位、肿瘤部位与分化程度之间无相关性(P>0.05，见表3～5)。

表3 肿瘤发生部位与分化程度的关系[例数(%)]Tab 3 Relationship between tumor’s location and the degree of differentiation [n(%)]

表4 患者性别与肿瘤部位、分化程度的关系[例数(%)]Tab 4 Relationship of gender with tumor’s location and the degree of differentiation [n(%)]

注：1例左半、右半结肠均累计，1例升结肠、直肠同时累及。

表5 患者年龄与肿瘤部位、分化程度的关系[例数(%)]Tab 5 Relationship of age with tumor’s location and the degree of differentiation [n(%)]

3 讨论

结直肠癌的发生是由环境、饮食、生活习惯和遗传等多因素协同作用的结果，是在致癌物作用下，结合细胞遗传因素导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌[4]。明确结直肠癌发生的流行病学特征，从而采取措施及早干预，将对减少结直肠癌发病、改善预后发挥重要作用。本研究回顾性分析了原发性结直肠癌发病的危险因素、保护性因素及肿瘤的部分临床特征，现从以上两方面进行讨论。

3.1 原发性结直肠癌发生的危险因素及保护因素 关于吸烟与结直肠癌发生的关系，Liang等[5]进行了一项荟萃分析，结果发现吸烟与结直肠癌发生存在相关性，这种相关性在各吸烟人群(仍在吸或已戒烟、不同吸烟指数、不同开始吸烟年龄)中均存在；进一步分析显示吸烟人群发生直肠癌的危险要明显高于结肠癌。但在我们的研究中未能发现这一联系，有可能是因为本次研究样本量较小的原因。

对于饮酒与结直肠癌的关系，Fedirko等[6]发现重度饮酒者(折合为乙醇，>12.5g/d)发生结直肠癌的风险增高。本次研究中饮酒的准确信息不够全面，因此未能对饮酒者分层统计。根据我们的研究结果，饮酒与原发性结直肠癌之间无明确相关性，这与Lim等[7]的研究结论相似。

血脂是否会影响结直肠癌发生，来自欧洲的一项前瞻性队列研究[8]关注了这一问题。该研究从10个西欧国家52万受试者中筛选出1 238例结直肠癌患者及与之相匹配的对照组人群，进而统计分析了血脂诸项指标与结直肠癌发生的关系，结果发现，HDL与结直肠癌发生存在负相关，即高浓度HDL是结直肠癌发生的保护因素，而其他几项血脂指标则与之无明显关联。我们的研究则发现血脂4项(CHOL、TG、LDL、HDL)均与原发性结直肠癌发生无明显相关性，但TG、HDL的统计P值均约0.06，对于这两个结果按照既定界值解读为无显著性差异，但是否因为观察例数不够，从而掩盖了其与原发性结直肠癌之间可能存在的统计学相关性，这有待于今后增加样本量得出进一步的结论。服用他汀类降脂药可以减少结直肠癌的发生，这一结论也见于其他的文献[9]。研究[10-11]发现，他汀类药物除了能够抑制胆固醇生物合成，还能够抑制细胞增殖及炎症反应，促进细胞凋亡，进而发挥抑制肿瘤生长的效应，这可能是其抗肿瘤的部分机理。也有研究[12]否定他汀类药物对结肠癌发生的保护效应。

有研究[13]发现，2型糖尿病与结直肠癌发生相关，这种相关性在不同性别、不同肿瘤部位的患者中均存在，此后有学者提出胰岛素样生长因子(IGF-1)-高胰岛素血症理论来解释这一结果[14]，该理论认为，因为2型糖尿病的生理基础是胰岛素抵抗，机体代偿性增加胰岛素分泌以克服外周胰岛素抵抗，增加的胰岛素和自由IGF-1水平会促进结肠细胞增殖，在其他因素联合作用下，最终导致结直肠癌发生。而且，外源性应用胰岛素会进一步提高血中胰岛素浓度，促进肿瘤发生，这也与其他研究的结果吻合[15]。而另一常用降糖药物—二甲双胍，则在几项研究中被发现具有减缓结肠息肉形成、延长结直肠癌患者整体生存时间的作用[16-17]，其机理被认为是该药能够激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)，AMPK激活后可以抑制蛋白合成进而抑制细胞生长和增殖，从而表现出强力的抗增殖效应[18]。本研究中未发现2型糖尿病、使用胰岛素与原发性结直肠癌之间存在关联，但发现二甲双胍具有预防原发性结直肠癌发生的作用，这与前述文献[16-17]结果相似。提示今后对于结直肠癌高危人群可否口服二甲双胍加以预防，对该药的使用剂量、疗程及安全性值得临床探索。

有研究[19]指出，肾素-血管紧张素系统(RAS)激活是高血压的病因之一，而RAS系统激活也参与了包括结直肠癌在内的许多恶性肿瘤的进展[20]。本研究发现冠心病、脑卒中与原发性结直肠癌无明显相关，这与Robertson等[12]的结论一致。在一项对14 033例患者为期20年的随访研究中，Rothwell等[21]发现每日服用至少75mg阿司匹林，坚持数年，即可显著减少结直肠癌的发生率和死亡率，这种获益在近端结肠尤其明显,作者分析与该药能够抑制环氧合酶-2(COX-2)有关。在我们的研究中，则未能观察到阿司匹林具有这一保护作用。

Shao等[22]观察到接受胆囊切除术的患者，其发生结肠癌的风险增加，但与直肠癌无关，这与我们的观察结果不一致。

3.2 肿瘤的部分临床特征 我们针对病例组的统计分析发现，原发性结直肠癌青年患者肿瘤的恶性程度高于老年患者，而性别与肿瘤部位及分化程度、年龄与肿瘤部位、肿瘤部位与分化程度之间均无明显关联。而Benedix等[23]通过观察则认为右半结肠癌较左半结肠癌更多发于老年人和女性患者，且肿瘤分化程度更差，由此他认为右半结肠癌与左半结肠癌具有不同的肿瘤特性，据此将结直肠癌分层将有助于今后对其的优化治疗。Fairley等[24]研究发现<50岁的年轻结直肠癌患者，其肿瘤分化程度较差的比例更高，该结论与本文相似；Ghazi等[25]研究也发现结直肠癌患者中，性别与肿瘤分化程度之间无明显关联。对于以上研究结论的不同，有可能存在人种差异、地域环境等因素的影响，还需要不断扩大观察以准确掌握结直肠癌的临床特征，指导临床诊治。

由于本研究系来自对住院病历的回顾性分析，对于病历中无法提供的信息诸如生活方式、膳食习惯如进食红肉、体育锻炼、BMI等因素均无法统计；而且回顾性研究病历中信息有可能不够全面准确；加之研究样本量小，这些均是本文的不足，期待在今后的工作中不断完善丰富。

本文对解放军第306医院近年来收治的原发性结直肠癌病例的临床特征、可能的危险因素及保护因素进行了统计分析，结果发现原发性结直肠癌青年患者恶性程度高于老年患者，服用他汀类降脂药和/或二甲双胍可减少原发性结直肠癌发生。而吸烟、饮酒、血脂水平、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、胆囊结石/切除、阿司匹林、胰岛素等因素与原发性结直肠癌发生无明显关联；性别与肿瘤部位及分化程度、年龄与肿瘤部位、肿瘤部位与分化程度之间无明显相关性。以上结论对临床工作具有一定指导价值，今后仍需继续围绕结直肠癌的病因和临床特征展开研究，以促进该病的早期防治，进一步改善患者的预后。

[1]LiXD,YaoHY.Theepidemiologicalstateandprevention,controloftumorsfromGItract[M].Beijing:People’sHealthPress,2014: 50-51. 李旭东,么鸿雁. 消化道肿瘤的流行现况与防控[M]. 北京: 人民卫生出版社,2014: 50-51.

[2] Chen SY. Colorectal cancer[M]//Chen HZ,Lin GW. Practical Internal Medicine. 13th ed. Beijing: People’s Health Press,2009: 2028. 陈世耀. 大肠癌. 陈灏珠,林果为. 实用内科学[M].13版. 北京: 人民卫生出版社,2009: 2028.

[3] Cai YY. Pandect[M]//Chen HZ,Lin GW. Practical Internal Medicine.13th ed. Beijing: People’s Health Press,2009: 205. 蔡映云. 总论[M].陈灏珠,林果为. 实用内科学.13版．北京: 人民卫生出版社,2009: 205.

[4] Xu YC. The epidemiology and cause of colorectal cancer [J]. Medical Review,2015,11(7): 615-616. 徐永成. 大肠癌的流行病学和病因研究[J]. 医学综述,2005,11(7): 615-616．

[5] Liang PS,Chen TY,Giovannucci E. Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis [J]. Int J Cancer,2009,124(10): 2406-2415.

[6] Fedirko V,Tramacere I,Bagnardi V,et al. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies [J]. Ann Oncol,2011,22(9): 1958-1972.

[7] Lim HJ,Park BJ. Cohort study on the association between alcohol consumption and the risk of colorectal cancer in the Korean elderly [J]. J Prev Med Public Health,2008,41(1): 23-29.

[8] Van Duijnhoven FJ,Bueno-De-Mesquita HB,Calligaro M,et al. Blood lipid and lipoprotein concentrations and colorectal cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition [J]. Gut,2011,60(8): 1094-1102.

[9] Poynter JN,Gruber SB,Higgins PD,et al. Statins and the risk of colorectal cancer [J]. N Engl J Med,2005,352(21): 2184-2192.

[10]Ma S,Ma CC. Recent development in pleiotropic effects of statins on cardiovascular disease through regulation of transforming growth factor-beta superfamily [J]. Cytokine Growth Factor Rev,2011,22(3): 167-175.

[11] Demierre MF,Higgins PD,Gruber SB,et al. Statins and cancer prevention [J]. Nat Rev Cancer,2005,5(12): 930-942.

[12] Robertson DJ,Riis AH,Friis S,et al. Neither long-term statin use nor atherosclerotic disease is associated with risk of colorectal cancer [J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(12): 1056-1061.

[13] Yang YX,Hennessy S,Lewis JD. Type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer [J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2005,3(6): 587-594.

[14] Berster JM,G ke B. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer [J]. Arch Physiol Biochem,2008,114(1): 84-98.

[15] Sun A,Liu R,Sun GS. Insulin therapy and risk of colorectal cancer: an updated meta-analysis of epidemiological studies [J]. Curr Med Res Opin,2014,30(3): 423-430.

[16] Higurashi T,Takahashi1 H,Endoet H,et al. Metformin efficacy and safety for colorectal polyps: a double-blind randomized controlled trial [J]. BMC Cancer,2012,12(3): 118-124.

[17] Garrett CR,Hassabo HM,Bhadkamkar NA,et al. Survival advantage observed with the use of metformin inpatients with type II diabetes and colorectal cancer [J]. Br J Cancer,2012,106(8): 1374-1378.

[18] Engelman JA,Cantley LC. Chemoprevention meets glucose control [J]. Cancer Prev Res,2010,3(9): 1049-1052.

[19] de Kloet AD,Krause EG,Woods SC. The renin angiotensin system and the metabolic syndrome [J]. Physiol Behav,2010,100(5): 525-534.

[20] Ager EI,Neo J,Christophi C. The renin-angiotensin system and malignancy [J]. Carcinogenesis,2008,29(9): 1675-1684.

[21] Rothwell PM,Wilson M,Elwin CE,et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of ve randomised trials [J]. Lancet,2010,376(9754): 1741-1750.

[22] Shao T,Yang YX. Cholecystectomy and the risk of colorectal cancer [J]. Am J Gastroenterol,2005,100(8): 1813-1820.

[23] Benedix F,Kube R,Meyer F,et al. Comparison of 17,641 patients with right-and left-sided colon cancer: differences in epidemiology,perioperative course,histology,and survival [J]. Dis Colon Rectum,2010,53(1): 57-64.

[24] Fairley TL,Cardinez CJ,Martin J,et al. Colorectal cancer in U.S. adults younger than 50 years of age,1998-2001[J]. Cancer,2006,107(5 Suppl): 1153-1161.

[25] Ghazi S,Lindforss U,Lindberg G,et al. Analysis of colorectal cancer morphology in relation to sex,age,location,and family history [J]. J Gastroenterol,2012,47(6): 619-634.

(责任编辑：马 军)

Clinical characteristics of 497 patients with primary colorectal cancer

ZHOU Zhiyong,DONG Hongyan,MA Wenmin,WANG Hong,XU Qing,ZENG Yuan

Department of Geriatric Medicine,the 306th Hospital of PLA,Beijing 100101,China

Objective To explore the clinical characteristics of patients with primary colorectal cancer and provide some references for prevention and treatment of this disease in the future. Methods Primary colorectal cancer patients admitted in PLA 306th Hospital from Jan. 2008 to Jul. 2014 were collected in the retrospective case-control study. Non-colorectal cancer patients were collected as controls. Both groups’ clinical characteristics (age,sex,tumor location,tumor differentiation degree,medications,past medical history,serum lipid level) were compared with Chi-square test or nonparametric test firstly,then multi-variables Logistic regression analysis was conducted to those variables which were found closed related with primary colorectal cancer. In addition,the relationship among patients’ sex,age,tumor location and tumor differentiation degree in case group were analyzed respectively. Results Single-variable analysis showed there was significant difference in using statin and/or metformin between two groups (P<0.05),but no difference in smoking,alcohol drinking,serum lipid level,diabetes,hypertension,coronary artery disease,stroke,cholecystectomy,using Aspirin and insulin between two groups. Multi-variables analysis showed that statin and/or metformin could prevent primary colorectal cancer (P<0.05). In case group,age was related with tumor differentiation degree (P<0.05),the proportion of poorly differentiated tumor in younger group was higher than that in elder group (P=0.008),but gender was not related with tumor site and differentiation degree,age was not related with tumor site,tumor site was not related with differentiation degree (P>0.05). Conclusion The proportion of poorly differentiaed colorectal cancer in young people is higher than old patients. Using statin and/or metformin could prevent primary colorectal cancer.

Primary colorectal cancer; Clinical characteristics; Case-control study; Conditional Logistic regression

周智勇，主治医师，博士，研究方向：消化道肿瘤的早期诊治。E-mail: 28752705@qq.com

曾源，博士，副主任医师，研究方向：老年医学和心血管疾病诊治。E-mail: CZ83507@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.008

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0148-05

2015-06-18