转移性结直肠癌XELOX与FLOFOX6治疗方案的临床疗效与毒副反应观察

潘海燕，关晓东，张百萌

中山大学附属第五医院普外三科，广东 珠海 519000

转移性结直肠癌XELOX与FLOFOX6治疗方案的临床疗效与毒副反应观察

潘海燕，关晓东，张百萌

中山大学附属第五医院普外三科，广东 珠海 519000

目的 比较卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)方案与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂(FOLFOX6)方案治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，MCRC)的近期疗效和毒副反应。方法 55例MCRC患者均存在远端器官的转移，均采用姑息治疗方法，将这些患者随机分为两组，XELOX治疗组29例，卡培他滨1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；奥沙利铂130 mg/m2，静脉点滴，第1天；21 d 为1个周期。FOLFOX6治疗组奥沙利铂130 mg/m2静脉输注2 h,第1天；亚叶酸钙 200 mg/m2静脉输注2 h,第1～5天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2静脉输注4～6 h,第1～5天，21 d为1个周期。两组均治疗2个周期以上。按照RECIST指南评定标准进行评价，主要终点是疾病进展时间(TTP)、生存时间(MST)，毒副反应按照WHO抗癌药物常见毒性分级标准分为0～Ⅳ级。结果 XELOX治疗组疗效为51.7%，TTP为6.7个月，MST为14.5个月；FOLFOX6治疗组疗效为50.0%，TTP为7.3个月，MST为14.1个月，两治疗组三个指标差异均无统计学意义(P>0.05)。毒副反应比较，二者在引起手足口综合征和神经毒性方面差异有统计学意义(P<0.05)，XELOX治疗组易引发手足口综合征，但是均以Ⅰ～Ⅱ的轻度反应为主，只有1例重度手足口综合征，而FOLFOX6治疗组则易引起神经毒性，大部分以轻度反应为主。FOLFOX6治疗组存在3例Ⅲ～Ⅳ级的重度白细胞减少病例。结论 XELOX治疗组与FOLFOX6治疗组相当，FOLFOX6治疗方案毒副反应较大，XELOX治疗方案较为安全。

转移性结直肠癌；卡培他滨；奥沙利铂；5-氟尿嘧啶；毒副反应

结直肠癌是一种严重威胁我国国民生命的恶性肿瘤，根据WHO报告的资料显示，我国结直肠癌死亡率2005年比1991年增加70.7%，年均增加4.71%，直肠癌发病率和死亡率呈上升趋势，远处转移是导致死亡的主要原因。有近25%的结直肠癌患者在确诊时就有转移灶，有近一半的结直肠癌患者最终会转化为转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,MCRC)[1-3]。目前治疗MCRC的方案众多，有些方案毒副作用较大，对于多程多次化疗的晚期患者或患有冠心病等患者一般都无法耐受，寻找疗效相同而毒副作用更小的方案显得尤为重要。XELOX方案与FOLFOX6方案均为目前临床上常用的治疗结直肠癌的化疗方案[4]，十分有必要对这两个方案的疗效和毒副反应情况进行比较。本文收集中山大学附属第五医院2010年10月-2014年10月收治的利用XELOX方案与FOLFOX6方案进行治疗的55例MCRC患者，并比较两组患者的临床疗效和毒副反应，以期了解这两种方案的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年10月-2014年10月中山大学附属第五医院收治的MCRC患者共55例，均经病理学检查确诊。转移病灶分布: XELOX组(n=29)，肝脏14例，肺部13例，其他脏器(淋巴结、骨)2例；FOLFOX6组(n=26)，肝脏13例，肺部11例，其他脏器(淋巴结、骨等)2例。病理类型：低分化腺癌13例，中分化腺癌22例，高分化腺癌8例，未分化癌5例，黏液腺癌3例，管状腺癌4例。其中男38例，女17例；年龄44～74岁，中位年龄59岁。结肠癌35例，直肠癌20例。初治者40例，复治者15例，复治者未用过奥沙利铂或卡培他滨，距末次治疗时间1个月以上。ECOG生活状态评分0～2分，患者均具有可评价病灶，预计生存时间≥3个月。治疗前血常规、肝肾功能正常。两组患者年龄、性别、病情等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

1.2 治疗方法 XELOX组卡培他滨联合奥沙利铂方案化疗，具体为卡培他滨(上海罗氏)1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；奥沙利铂(江苏恒瑞)130 mg/m2，静脉点滴，第1天，21 d为1个周期。FOLFOX6组奥沙利铂130 mg/m2静脉输注2 h，第1天；亚叶酸钙(江苏恒瑞)200 mg/m2静脉输注2 h，第1～5天；5-氟尿嘧啶(天津金辉)500 mg/m2静脉输注4～6 h，第1～5天。21 d为1个周期。患者均接受至少2个周期的化疗。化疗期间每周复查血常规，每周化疗后复查肝肾功能。两组化疗期间均用格拉司琼进行止吐治疗；大部分患者使用奥沙利铂期间给予保暖，症状严重者给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。

表1 XELOX治疗组与FOLFOX6治疗组患者基础资料Tab 1 The general characteristics of MCRC patients between the XELOX group and the FOLFOX6 group

注：XELOX治疗组中位年龄58岁，年龄段45～74岁；FOLFOX6治疗组中位年龄60岁，年龄段44～72岁。

1.3 评价标准 按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1 版对近期疗效进行评价[5]。近期疗效分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response，PR)、无变化(no change，NC)和疾病进展(progression disease,PD)，以CR+PR为总有效率。化疗2个周期后：CR：病灶完全消失；PR：病灶最大径乘积之和较基线状态缩小50%以上；NC：各病灶最大径乘积之和较基线状态缩小不足50%或增大不超过25%；PD：各病灶最大径乘积之和较基线状态增大超过25%，或出现新病灶。肿瘤进展时间(TTP)指化疗开始到肿瘤出现进展的时间，生存时间(MST)为治疗开始至死亡时间。毒副反应按世卫组织抗癌药物常见不良反应分级标准分为0～Ⅳ度。手足综合征分为以下3个级别：Ⅰ度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀或红斑，未影响正常活动；Ⅱ度：痛性红斑和/或肿胀，或出现影响日常生活的症状；Ⅲ度：湿性脱屑、溃疡、水疱和/或严重的疼痛，影响日常生活的症状。

1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件进行统计学分析，两治疗组计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 55例患者均可进行有效的疗效评价。XELOX组总有效率51.7%，FOLFOX6组总有效率50.0%(见表2)。XELOX 组中位TTP为6.7个月，MST为14.5个月；FOLFOX6组中位TTP为7.3个月，MST 14.1个月。两组有效率、TTP 及MST比较，差异均无统计学意义(P>0.05) 。

2.2 两治疗组毒副反应比较 XELOX治疗方案与FOLFOX6治疗方案主要的毒副反应表现为外周感觉神经毒性、白细胞降低、消化道反应、口腔炎及手足口综合征等。从表3两治疗组毒副反应发生情况来看，XELOX治疗组主要以恶心、呕吐、白细胞减少和手足口综合征为主要毒副反应，而FOLFOX6治疗组则主要以恶心、呕吐，神经毒性和白细胞减少为主要毒副反应。两组相比，FOLFOX6治疗组易引发神经毒性，以Ⅰ～Ⅱ的轻度反应为主，而XELOX治疗组，则易引发手足综合征等，但是也是以Ⅰ～Ⅱ的轻度反应为主，只有1例Ⅲ～Ⅳ重度反应的手足口征。

表2 XELOX组与FOLFOX6组疗效的比较Tab 2 Comparision of the clinical efficacy between XELOX group and FOLFOX6 group

表3 XELOX组与FOLFOX6组毒副反应的比较Tab 3 Comparision of side effects between XELOX group and FOLFOX6 group

3 讨论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，我国结直肠癌的发病率较高，尤其是近几年发病率逐年上升，结直肠癌发生转移是导致患者死亡的主要原因[6]。目前化学药物疗法仍是治疗MCRC的最主要手段之一。5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗MCRC，因其治疗的有效率提高，并且对耐受5-氟尿嘧啶和顺铂类的肿瘤细胞株也有相当的效果[7]，对晚期消化道肿瘤具有良好的治疗作用，患者生存期延长，生活质量明显提高，而被公认为是治疗MCRC的标准方案[8]。然而近年来的临床研究证实连续静滴5-氟尿嘧啶虽可提高抗肿瘤活性并降低其毒性，但是连续静滴使感染和栓塞的危险性增加，治疗成本增加，生活质量下降[9]。希罗达是5-氟尿嘧啶的前体，本身无细胞毒性，口服后在肠道快速吸收，经肝脏中的羧基酯酶与胞苷脱氨酶，以及肿瘤组织中胸苷磷酸化酶作用下转化为5-氟尿嘧啶，其在肿瘤内的药物浓度较高，在正常组织中则药物浓度较低，增加了疗效，减少了毒副作用[10-11]。同时，奥沙利铂可上调肿瘤组织中胸苷磷酸化酶，因此与希罗达联合有很好的协同作用。

本研究中XELOX治疗组和FOLFOX6治疗组的有效率分别为51.7%和50.0%，差异无统计学意义，此研究结果与国内外的公开发表的相关研究结果相似[12-15]。毒副反应方面包括神经毒性及手足口综合征差异有统计学意义，其余血液系统和其他毒副反应差异均无统计学意义。XELOX治疗组与FOLFOX6治疗组腹泻反应较多，但是均属于Ⅰ～Ⅱ级的轻度反应，通过服用思密达、易蒙停等药物症状均得到了缓解。XELOX治疗组的手足口综合征虽比FOLFOX6治疗组明显，但也主要为Ⅰ～Ⅱ级，患者通过采取减少日光直接照射，涂抹护肤油和服用维生素B6等措施后相关症状得到了缓解。XELOX治疗组白细胞减少症状较轻，一般为Ⅰ～Ⅱ级，处于患者的可接受范围内。而FOLFOX6治疗组白细胞减少症状则有3例属于重度反应，应当引起重视。

总之，XELOX方案和FOLFOX6方案治疗MCRC疗效相当，毒副反应处于可接受范围内，可作为首选的治疗方案。XELOX治疗方案其优点在于无需深静脉置管，减少了由于置管所导致的感染和血栓性疾病的发生，治疗方案简便，时间短，胃肠道反应轻，在白细胞和神经毒性方面影响较小，耐受性较好，尤其适用于临床上一些个体状况较差或者合并患有基础性疾病的患者应用[16-17]。当然，本研究也存在不足之处。本研究属于回顾性研究，主要选取的是本医院收治的患者，样本选择范围较窄，并且所选取的样本量较小，研究结果需要多中心大样本量的临床研究进一步验证。

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(责任编辑：李 健)

Clinical effect and toxicity observation of XELOX and FLOFOX6 in treatment of metastatic colorectal cancer

PAN Haiyan,GUAN Xiaodong,ZHANG Baimeng

Department of General Surgery,the Fifth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University,Zhuhai 519000,China

Objective To observe the curative effect and toxicity of Capecitabine plus Oxaliplatin regimen (XELOX) and 5-fluorouracil/Leucovorin (LV5/FU2) plus Oxaliplatin regimen (FOLFOX6) in treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC)．Methods Fifty-five patients with MCRC were enrolled into this study,29 patients and 26 patients were randomly assigned to XELOX group and FOLFOX6 group respectively. XELOX group was treated with Capecitabine 1 000 mg/m2，p.o,bid,from the first day to the 14th day; Oxaliplatin 130 mg/m2,iv gtt,on the first day. FOLFOX6 group was treated with Oxaliplatin 130 mg/m2，iv gtt 2 hours from first day to the 5th day，on the first day; Leucovorin 200 mg/m2,iv gtt 2 hours,followed by 5-Fu 500 mg/m2,iv gtt 4～6 hours,from first day to the 5th day. XELOX regimen and FOLFOX6 regimen were repeated every 3 weeks for one cycle. All patients received two cycles of chemotherapy at least. The curative effects were evaluated according to RECIST standard and Toxicity were evaluated according to WHO standard.Results The overall response rate was 51.7% in XELOX group and 50.0% in FOLFOX6. The difference in response rate was not significant between the two groups (P>0.05). The median time to progression (TTP) was 6.7 months in XELOX group and 7.3 months in FOLFOX6 group. The median survival time (MST) was 14.5 months in XELOX group and 14.1 months in FOLFOX6 group．The differences in hand-foot syndrome and neurotoxicity were significant between XELOX group and FOLFOX6 group (P<0.05). There was no significant difference in the other side effects between two groups (P>0.05). The incidence of grade I to Ⅱ of hand-foot syndrome was higher in XELOX group and the incidence of grade I to Ⅱ of neurotoxicity was higher in FOLFOX6 group. There were three cases of WBC reduction in grade Ⅲ to Ⅳ in FOLFOX6 group.Conclusion Effect of XELOX regimen and FOLFOX6 rigimen for MCRC is considerable,but different in toxicity. XELOX rigimen is more convenient and safe.

Metastatic colorectal cancer; Capecitabine; Oxaliplatin; 5-fluorouracil; Toxicity

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.007

珠海市科技计划项目(2012D0401990002)

潘海燕，硕士，主治医师，研究方向：胃肠、肝胆疾病。E-mail：13926925325@163.com

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0144-04

2015-04-27