女性血清性激素水平与类风湿关节炎相关性的Meta分析

田林　戴子一　黄磊　戴七一

【摘 要】目的：系统评价女性血清性激素水平与类风湿关节炎的相关性。方法：计算机检索中国知网、重庆维普、万方、PubMed、Cochrane Library等数据库，收集所有相关血清性激素水平与类风湿关节炎相关性的病例对照研究。由2名评价者运用Jadad量表对纳入研究的文献质量进行独立评价并提取资料，采用Review Manage 5.2软件进行Meta分析。通过对森林图和漏斗图的分析判断女性血清性激素水平与类风湿关节炎疾病的相关性。结果：经筛选，共纳入9项研究，累计病例510例，其中病例组286例，对照组224例。女性类风湿关节炎患者血清性激素含量与正常对照组差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：女性类风湿关节炎疾病的发生与血清性激素水平直接相关，但具体影响机制和相关活动度尚需进一步研究证实。

【关键词】 关节炎，类风湿；血清性激素；女性；代谢组学；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.006

Meta-analysis of the Relationship Between Serum Sex Hormone Level and Rheumatoid Arthritis in Women

TIAN Lin，DAI Zi-yi，HUANG Lei，DAI Qi-yi

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the relationship between serum sex hormone level and rheumatoid arthritis in women.Methods：A retrieval was made to collect all the researches on the relationship between serum sex hormone level and rheumatoid arthritis in women from databases such as CNKI，Wanfang Data，PubMed and Cochrane Library.An independent evaluation was made by 2 reviewers using the Jadad table on the collected literature and a meta-analysis was made with Review Manager 5.2 software.A judgment was made on the correlation between serum hormone levels and rheumatoid arthritis in women by the analysis of the forest map and funnel plot.Results：After screening，9 studies were chosen，with a total of 510 cases，224 of which were in the case group and 286 in the control group.The difference of serum sex hormone between women with rheumatoid arthritis and those in the normal control group was statistically significant （P < 0.05）.Conclusion：The occurrence of rheumatoid arthritis in women is directly related with serum sex hormone levels，but the specific influence mechanism and related activity degree are required further study.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；serum sex hormone；female；metabolism；Meta-analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，其病因迄今尚不明确，有研究表明，性激素及相关细胞因子水平异常在RA发病中起着重要作用[1]。女性RA发病率约为男性的2～3倍[2-3]，说明RA的发病可能与性激素有关，但相关研究对RA与各类性激素关系的活动度相关性问题上一直存在争议。本研究运用循证医学Meta分析方法，收集相关病例研究，选择人体血清含量较高的雌二醇（E2）、睾酮（Te）2种性激素为观测指标，通过对女性RA患者和健康人血清性激素水平的综合分析和系统评价，探讨血清性激素水平变化与RA的相关性，为RA的临床防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 中文以“类风湿关节炎、性激素”为关键词在中国知网、重庆维普和万方3个中文数据库，英文以Pubmed、Cochrane library 2个英文数据库检索相关文献及其引文。以CNKI和Pubmed为例，CNKI检索式为：关键词=关节炎and关键词%性激素（模糊匹配）；Pubmed检索式为：（arthritis[Title/Abstract]） AND sex hormone[Title/Abstract]。通过多次预检索确定检索策略后，由2位研究人员同时独立完成，末次检索时间是2015年5月21日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 所选文献为公开发表的设对照组的临床试验、队列研究或横断面调查等独立研究资料，语种限制为中文或英文。

1.2.2 研究对象 （1）RA女性患者和同区域的健康女性（无论来自于病区或者非病区）。

（2）RA纳入条件：符合1995年美国风湿病学会推荐的RA诊断标准[4]。（3）研究对象排除标准：

①患有严重心脑血管疾病或肝肾功能衰竭患者；

②有智力或认知功能障碍者；③近期四肢创伤史者；④半年内使用过激素、降钙素或其他影响骨代谢的药物者；⑤有雌、孕激素治疗史或卵巢摘除者。

1.3 测量指标 所选取样本例数合适且数量明确，从文献中可以获得采用双抗放射免疫法（RIA）检测的血清性激素E2、Te相关数据资料。

1.4 排除标准 ①未设立对照组的文献；②动物实验研究文献；③重复报告、综述等非病例对照文献；④信息数据描述不完整、统计方法错误且无法修正的文献；⑤对于研究的人群相同但具有多篇文献的情况，选择年份最近的、最全面的一篇文献。

1.5 文献筛选与资料提取 由2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，按照纳入标准排除不符合的文献资料后，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，并交叉核对，以确定是否符合纳入标准，缺乏的资料通过邮件与作者进行联系予以补充。如有分歧，与第3位研究者讨论决定是否纳入。提取资料包括3项：①一般资料：文献题目、作者姓名、发表日期、研究设计类型、病例组和对照组来源及样本量、影响因素和文献来源等。②研究特征：研究对象的一般人口学特征、研究时间、基线可比性、研究目的、研究结果等。③测量方式及结果指标：采用双抗放射免疫法（RIA）检测的血清性激素E2、Te相关数据资料。

1.6 质量评价 采用Jadad标准[5]对纳入文献进行质量评价，分别从随机序列的产生方法、双盲法、退出和失访3个方面给出评分。该量表满分为5分，研究对象的基本信息无统计学差异且评分为≥2分的文献视为A类文献[6]，否则判为B类文献。

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作网RevMan 5.2软件进行统计分析。计量资料进行标准化均数差（SMD）和均数差（MD），计数资料采用优势比（RR），各效应量以95%CI表示。采用χ2 检验对研究结果间的异质性进行判断[7]。若各研究间具有统计学异质性（P < 0.05，I2 > 50%），用随机效应模型对结果进行合并，并分析异质性来源；若各研究间无统计学异质性（P > 0.05，I2 < 50%），则用固定效应模型分析；同时采用敏感性分析判断总体效应估计值的可靠性；并对部分影响总体效应的原始数据进行筛选。最后，以漏斗图示法检验评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 前期检索结果 按照预先制定的检索策略，初检获得文献158篇。通过阅读文题和摘要，初筛纳入文献27篇[8-34]。经进一步阅读全文，第2次筛查后，最终纳入9个病例对照研究[25-33]，均为中文文献且均为B类文献，共510例患者，其中病例组286例（RA组），对照组224例（非RA组）。

2.2 纳入研究的一般情况 见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 女性血清性激素与RA的相关性 在进行数据分析前，按照卫生部临床检验中心发布的《内分泌测定室间质量评价单位换算表》将E2和Te评价单位分别统一换算为国际单位pmol·L-1和nmol·L-1。E2检测指标Meta分析：SMD = 0.76，95%CI = [0.33，1.18]，P = 0.000 5，差异有统计

学意义，可得到以下初步结论，女性血清性激素E2水平与RA呈正相关性。同理，Te检测指标Meta分析SMD = -0.07，95%CI = [-0.26，0.12]，P = 0.48，差异无统计学意义，可认为女性血清性激素Te水平与RA无相关性，这与部分研究Te水平与RA相关的结论相背离。见图1、图2。

2.3.2 文献的异质性检验 研究结果之间是否存在异质性是选择加权合并模型的基础，若异质性检验无统计学差异，选择固定效应模型；反之则采用随机效应模型。E2观测指标分析结果显示，P = 0.000 5，

I2 = 80% > 50%，存在异质性；Te观测指标分析结果显示，P < 0.000 01，I2 = 95% > 50%。所以对纳入的9篇文献资料进行异质性检验，属随机效应模型，具体原因分析可能是不同研究报道所采用的检测方法、试剂盒及研究对象的差异而导致结果存在偏差，因此采用REM对纳入的文献进行

整合。

2.3.3 文献发表偏倚评估 文献发表偏倚是影响Meta分析结果真实性的重要因素，在杂志公开发表的文献与未发表的文献可能存在差异，而未发表的文献难以收集，笔者只能对所收集到的已发表的文献进行系统评价，这样就可能导致所得结论存在偏倚，这种偏倚是Meta分析本身无法完全解决的问题。漏斗图是识别和检查是否存在发表偏倚最简单，最常用的方法。本研究原始数据资料有限，且文献质量不高，采用Revman 5.2软件对所纳入文献资料绘制漏斗图发现：散点分布比较扩散，可认为存在一定的发表偏倚。见图3、图4。

3 讨 论

3.1 研究质量分析 本文研究存在一定的局限性：①虽然纳入了符合标准的相关文献，但仍然有符合纳入标准而未被采纳的研究；②经漏斗图检测，提示存在一定的发表偏倚；③纳入分析的样本量有

限，可能影响研究结果的精确性；④可能存在潜在的干扰因素，如试剂、检测方法、检测设备等。

本研究建议相关研究关注以下几点：①详细报告各组研究对象的纳入标准，同时保证良好的组间可比性，以减少选择偏倚；②详细报告所采用的实验室检查手段，以便比较因不同实验室仪器、试剂等客观因素导致的差异；③进一步评估不同性激素亚组间的差异和相互影响，如E1、E2、Te等；④重视临床试验阴性结果的报告，以减少发表偏倚，并为临床试验研究提供经验借鉴。

3.2 研究结果分析 尽管存在上述局限性，本研究仍较客观地反应女性性激素水平变化与RA的相关性。2.3.1中结果考虑为纳入文献的质量、样本量的局限，以及部分文献由于报道数据不完整，导致被舍弃，造成了信息量的丢失；或女性RA患者雌激素水平上升，导致对雄激素的拮抗作用加强，可能对分析结果产生一定影响。本研究结论尚需更多前瞻性试验研究加以证实。

综上所述，本次Meta分析研究结果支持女性血清性激素水平与RA的发病相关，血清性激素水平的升高是发生RA的危险因素之一，可以通过检测血清性激素的水平预测RA的发生危险，为临床防治RA提供依据，戴七一等[34]的相关研究证明了该研究方向的可行性。有相关文献报道，雌雄激素比值变化与RA的发病密切相关[35]，但具体影响机制和相关活动度尚待进一步研究分析。

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收稿日期：2015-09-22；修回日期：2015-10-26