甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗类风湿关节炎伴HBV携带患者的肝脏安全性观察

莫守崎　李依蓝　许百洁　李奕琏

【摘 要】目的：观察类风湿关节炎伴携带乙型肝炎病毒患者接受甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗过程中肝脏的安全性情况，为临床治疗提供参考。方法：选取疾病活动度高且处于乙型肝炎病毒携带状态的成年类风湿关节炎患者作为研究对象，并按照乙型肝炎病毒携带量将其分为A组（异常）和B组（正常），均给予甲氨蝶呤联合羟氯喹及预防性抗病毒治疗，期间密切监测并比较2组患者的肝酶学及病毒携带量变化情况。结果：用药50周后，A组出现肝酶学异常及病毒携带量增加者1例，后改用恩替卡韦进行预防性抗病毒治疗，而原类风湿关节炎的治疗方案不变，1周后患者检查指标逐渐恢复；B组出现肝酶学异常者1例，但其乙型肝炎病毒携带量未见增加，后给予对症治疗后恢复正常。结论：预防性抗病毒药物联合甲氨蝶呤联合羟氯喹。难治性类风湿关节炎伴乙型肝炎病毒携带患者是相对有效且安全的用药方案。

【关键词】 关节炎，类风湿；乙型肝炎病毒；甲氨蝶呤；羟氯喹

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.004

Observation on the Liver Safety in the Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis and HBV

with Methotrexate Combining Hydroxychloroquine

MO Shou-qi，LI Yi-lan，XU Bai-jie，LI Yi-lian

【ABSTRACT】Objective：To observe the liver safety in the treatment of patients with rheumatoid arthritis and HBV with methotrexate combining Hydroxychloroquine to provide reference for clinical treatment.Methods：Adult patients with active rheumatoid arthritis and HBV were selected and divided into group A （abnormal） and group B （normal） according to the amount of HBV.Both groups were treated with methotrexate combined with hydroxychloroquine and prophylactic antiviral therapy.Changes of peptase and amount of HBV of the two groups were monitored and compared.Results：After 50 weeks of medication，abnormal peptase appeared in group A and amount of HBV increased in 1 case.Then entecavir were used for the preventive antiviral therapy，while the original treatment for rheumatoid arthritis was unchanged.After a week，the indexes of patients were gradually recovered.In group B，abnormal peptase appeared in 1 case，with no increase of the amount of HBV，which was recovered after giving symptomatic treatment.Conclusion：Methotrexate combining Hydroxychloroquine is relatively safe and effective in the treatment of patients with rheumatoid arthritis and HBV.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；HBV；methotrexate；hydroxychloroquine

肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂能够有效改善部分类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的临床症状，但因其价格过于昂贵，导致临床应用受到较大限制。所以，RA的临床治疗方案仍以缓解病情抗风湿药的联用为主，甲氨蝶呤（MTX）联合羟氯喹（HCQ）是其中较成熟的联合方案之一[1-2]。但国内外对MTX联合HCQ治疗RA携带乙型肝炎病毒（HBV）患者的肝脏安全性研究较少。因此，本文拟通过严密监测MTX联合HCQ治疗RA合并HBV携带患者的病毒携带量、肝酶学变化及不良反应情况，以期增加对上述问题的

认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年12月在本院就诊的RA伴HBV携带患者16例。男6例，女10例；年龄22～68岁，平均（43.5±9.8）岁。根据基线期患者病毒携带量将其分为A组（异常）和B组（正常）。其中，A组共5例患者，HBV携带量依次为6.7e6、6.3e6、5.9e5、5.6e5、3.6e5 copies·mL-1；

B组共11例患者，HBV携带量均低于100 copies·mL-1。

1.2 诊断标准 按照2009年欧洲抗风湿病联盟与1987年美国风湿病学会制定的RA诊断标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄18～70岁；③为初诊病例，疾病活动度较高，DAS28值在5.1以上；④HBsAg呈阳性，肝功能正常；⑤无精神病及严重心、肝、肾等脏器疾病史；⑥自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并有其他风湿性疾病者（如系统性红斑狼疮等）；②有预期怀孕或已怀孕者；③肌酐升高大于正常值者；④有精神病史，或有其他心理疾病患者；⑤有心肌梗塞既往病史者。

2 方 法

2.1 治疗方法 在基线期用药不变的同时，所有患者均给予HCQ 0.2 g，每日2次，MTX 15 mg，每周1次治疗。

2.2 观察指标及方法 在HBV基线期与每次随诊时，对患者的HBV携带量、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等指标进行检查，并每4周随访一次。在临床治疗及观察中，若患者出现肝功异常、病毒复制活跃及其他严重情况时，风湿科要及时与感染科进行会诊，以调整治疗方案。

3 结 果

3.1 临床疗效 经过治疗，16例患者中仅有1例（来自B组）因疗效欠佳（DAS28 > 5.1，无明显下降）在第12周时改用其他治疗方案，另2例（A组、B组各有1例）分别于16周、28周因视力下降，停用HCQ。其余13例的治疗效果较好，且连续坚持用药时间均 > 50周。

3.2 患者HBV携带量与肝酶学变化情况 用药50周后，A组出现肝酶学异常及病毒携带量增加者1例。具体异常情况为：治疗28周时患者病毒携带量达8.9e8 copies·mL-1；治疗30周时肝酶学出现轻度异常，但未检出HBV-YMDD的变异株，后改用恩替卡韦进行预防性抗病毒治疗，而原RA的治疗方案不变；1周后复查结果显示其HBV携带量、ALT及AST开始降低；而2周后复查结果显示上述3项指标均恢复正常。B组出现肝酶学异常者1例，但其HBV携带量未见增加。具体异常情况为：治疗16周时患者AST出现一过性升高，后给予葡醛内脂和复方甘草甜素进行护肝治疗，

2周后复查结果显示AST恢复正常。

3.3 不良反应情况（肝损害除外） 在治疗过程中，所有患者均未出现严重不良反应。仅有2例出现轻度的恶心、腹胀等不适反应，未经任何治疗，停药后症状均自行消失。

4 讨 论

MTX属于叶酸还原酶抑制剂类药物，其作用机制为：通过降低二氢叶酸还原酶活性而减少四氢叶酸含量，最终抑制DNA的体内生物合成。同时MTX还能抑制胸腺核苷酸合成酶活性，从而降低蛋白质与RNA生物的合成，但该作用程度较

弱[3-4]。体外研究结果表明，MTX具有抑制HBV病毒复制的作用，但其也参与肝脏细胞的损伤、凋亡及肝纤维化的过程。因此，MTX既能抑制HBV复制而保护肝功能，也能引起肝细胞炎症损伤[5]，故对肝脏安全性具有一定风险。Wendling等[6]对2例RA伴HBV携带患者的临床资料进行回顾性分析，其中1例患者在使用MTX对症治疗后，HBV携带量出现显著增加，在加用恩替卡韦抗病毒治疗后恢复至正常，而另1例患者采用阿德福韦酯进行预防，其HBV携带量始终保持正常。Roux等[7-8]报道的相似病例中，仅有1例患者的HBV携带量出现轻微增加，并伴有肝酶学指标不同程度的升高，在使用恩替卡韦抗病毒治疗后降至正常。Nakamura等[9-10]的研究报道也表明，预防性抗病毒下，MTX在治疗RA合并HBV携带状态时具有较高的肝脏安全性。同时，Fang等[10-11]的临床研究结果均证实，进行预防性抗病毒治疗对预防HBV复制和肝损害具有十分重要的意义。

而此次研究数据显示，采用预防性抗病毒药物联合MTX和HCQ治疗难治性RA伴HBV携带患者时，只有2例患者的肝功能出现轻度异常，其中1例伴有HBV携带量升高，改用恩替卡韦抗病毒药物，同时加用护肝药物等治疗后，患者各项指标逐渐恢复正常，且未对原治疗造成任何影响。此外，上述研究结果提示，HBV携带量升高与多项肝酶学异常大部分发生于联合用药后的4～7个月，且HBV携带量升高与肝酶学指标异常存在不平行情况（可能与患者的个体差异、用药方案、基础疾病种类等因素有关）。但本研究纳入的样本量较少，结果需要后续进一步的研究验证，本项目也将继续补充样本进行研究。

因此，在治疗难治性RA伴HBV携带患者时，相对有效且安全的用药方案为预防性抗病毒药物联合MTX和HCQ[12-13]。但该方案在治疗疾病活动度高的RA伴HBV携带患者时，存在诱发HBV耐药、临床症状缓解不明显、停药后HBV复制反弹、肝酶学指标等问题[14]。因此临床推广使用时，必须严密观察肝脏安全性，以减少不良反应，保证患者生命安全。

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收稿日期：2015-07-07；修回日期：2015-11-04