肿瘤标志物与特发性肺间质纤维化相关性的临床研究

刘静莎，陈献，高红梅，常德，陈文丽，张健鹏

（1.辽宁医学院武警总医院研究生培养基地，辽宁锦州121001；2.武警总医院呼吸科，北京100039）



肿瘤标志物与特发性肺间质纤维化相关性的临床研究

刘静莎1，陈献2，高红梅2，常德2，陈文丽2，张健鹏2

（1.辽宁医学院武警总医院研究生培养基地，辽宁锦州121001；2.武警总医院呼吸科，北京100039）

摘要：目的探讨肿瘤标志物与特发性肺间质纤维化（IPF）之间的关系及其临床意义，以指导IPF早期临床诊断。方法回顾性对比分析2012年1月-2015年9月于武警总医院住院的IPF患者40例，肺癌患者50例，健康体检者40例，收集3组患者的血清骨胶素（CYFRA211）、烯醇化酶（NSE）、鳞状上皮细胞抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、抗原125（CA125）、抗原72-4（CA72-4）等肿瘤标志物。结果IPF患者CYFRA211、NSE、SCC、CEA及CA125水平均显著高于健康对照组（P<0.05），而CA72-4水平相当（P>0.05）。与肺癌患者比较，IPF患者的血清CA125水平显著升高（P<0.05），NSE水平显著降低（P<0.05），而其他肿瘤标志物在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。IPF患者血清SCC、NSE的阳性率与肺癌组差异有统计学意义（P<0.05）。在与肺癌的分型比较中，IPF组血清CA125水平高于鳞癌组（P<0.05），SCC水平/阳性率显著高于腺癌组和小细胞肺癌组（P<0.05），血清NSE水平/阳性率均显著低于3个肺癌亚组（P<0.05）；其他肿瘤标志物与3个肺癌亚组之间差异无统计学意义（P>0.05）。结论IPF患者血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125明显升高。IPF患者血清CA125、SCC可作为IPF的早期诊断指标，而血清NSE水平可作为区分IPF与早期肺癌的一项预测指标。

关键词：特发性肺间质纤维化；肺癌；肿瘤标志物

特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种不明原因的进行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎。IPF好发于老年人，发病率约为5/10万，中位生存期为2～3年[1]。目前IPF早期诊断较难，临床疗效不佳，预后较差。IPF的发病率呈上升趋势，目前临床缺乏能对IPF早期诊断的指标。近年来，有文献报道[2]肿瘤标志物和IPF之间存在关联，本文对40例IPF患者血清肿瘤标志物的对比观察，以期探讨肿瘤标志物在IPF诊断中的意义。

1　资料与方法

1.1临床资料

选取2012年1月-2015年9月武警总医院就诊的IPF患者40例（男性28例，女性12例），肺癌患者50例（男性35例，女性15例）及健康体检者40例（男性28例，女性12例）。其中IPF患者均符合2011年由美国胸科学会等制定的IPF诊断和治疗指南的分级诊断标准，并除外肺结核、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺栓塞、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等疾病。50例肺癌患者（腺癌22例，鳞癌16例，小细胞肺癌12例）均为病理确诊病例，且除外伴有IPF。所有观察对象的血液标本采集时间均为住院时，均未行化疗、放疗及糖皮质激素等治疗。40例健康体检者均无心肺及全身系统性疾病。3组患者在年龄、性别组成等方面差异无统计学意义。

1.2方法

3组患者均于清晨空腹采集静脉血5 ml，血清离心后取上层液检测，检测仪器为瑞士罗氏公司的Cobas 6000全自动电化学发光仪。操作按照仪器和试剂盒说明书进行操作。检测所有观察对象的肿瘤标志物指标，包括血清骨胶素（serum cytokeratin19 fragment，CYFRA211）>3.3 ng/ml、烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）>16.3 ng/ml、鳞状上皮细胞抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）>1.5 ng/ml、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）>5 ng/ml、抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4）>6.9 U/ml、抗原125（cancer antigen 125，CA125）>35 U/ml为阳性，否则为阴性。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，因所收集的各组数据均不服从正态分布，计量资料以[M （Q25，Q75）]表示，多组间的比较用Kruskal-Wallis H秩和检验，各组间的两两比较使用Mann-Whitney U秩和检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.13组之间血清肿瘤标志物的检测结果

对IPF组、肺癌组、健康对照组3组间的CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA72-4、CA125水平进行Kruskal-Wallis H秩和检验，所得H值分别为33.878、53.080、10.280、29.654、2.236和52.044，P值分别为0.000、0.000、0.006、0.000、0.327和0.000，表示CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125 5种肿瘤标志物在3组间的差异有统计学意义（P<0.05）；而CA72-4水平在3组间比较差异无统计学意义（P> 0.05）。在对3组的肿瘤标志物应用Mann-Whitney U秩和检验进行两两比较发现，IPF患者血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125均显著高于健康对照组（P<0.05），而CA72-4水平相当（P>0.05）。与肺癌组比较，IPF组的血清CA125的水平显著升高（P<0.05）、NSE水平显著降低（P<0.05），而CYFR A211、SCC、CEA、CY72-4在两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2IPF及肺癌患者肿瘤标志物阳性率比较

IPF组与肺癌组之间血清NSE、SCC的阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05），而其他几种肿瘤标志物差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3IPF组与分型后的3个肺癌亚组之间的比较

为了进一步了解IPF患者与不同类型肺癌之间的联系，将肺癌组区分为鳞癌、腺癌、小细胞肺癌3个亚组进行分析，结果显示，IPF组血清CA125水平高于鳞癌组（P<0.05），IPF组SCC水平/阳性率显著高于腺癌组和小细胞肺癌组（P<0.05），IPF组血清NSE水平/阳性率均显著低于3个肺癌亚组（P <0.05）；IPF组血清CA724、SCC、CYFRA211水平与3个肺癌亚组之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表1　3组间肿瘤标志物比较　[M（Q25，Q75）]

表2　IPF及肺癌患者肿瘤标志物阳性率　例（%）

表3　IPF组与分型后的肺癌患者6种肿瘤标志物阳性率比较　例（%）

3　讨论

IPF的病因及发病机制目前并不清楚。有文献报道，第14对染色体上的特异基因可能是IPF的高危因素[3]。有研究认为，IPF是肺的一种增殖性疾病，可能是一种癌前病变[2]，某些发病机制和肿瘤相似[4]。2011年IPF循症诊疗指南也提出IPF易合并肺癌、肺栓塞、肺动脉高压、肺气肿等肺部疾病[5]。Goto等[6]研究显示，IPF患者肺癌的发生率为4.8%～8.0%，较之普通人群肺癌发生率增加14倍。在临床工作中也发现，IPF患者可出现多种血清肿瘤标志物的增高。基于上述原因，本研究观察IPF与肿瘤标志物间的关系。

本研究结果显示，IPF组血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125水平均显著高于健康对照组。与肺癌组比较，IPF组血清CA125水平显著升高、NSE水平显著降低，CYFRA211、SCC、CEA、CY72-4则无统计学差异。进一步将IPF组与肺癌组中的鳞癌组、腺癌组、小细胞肺癌组3个亚组分别比较，结果显示IPF组血清CA125水平高于鳞癌组，SCC水平显著高于腺癌组和小细胞肺癌组，血清NSE水平均显著低于3个肺癌亚组；其他肿瘤标志物则在IPF组与3个肺癌亚组间无统计学差异。

IPF主要表现为肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶的形成以及细胞外基质的过度积聚。肺泡上皮细胞的持续损伤是肺纤维化发病的关键环节，有助于纤维化微环境[7]。本研究中IPF患者血清中多种来源于上皮的肿瘤标志物增高，一定程度上验证上述观点。多项研究提示Thl/Th2/Treg免疫失衡、凝血纤溶系统功能失衡、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化、细胞外基质调节失衡、氧化应激以及上皮细胞凋亡等多种机制均参与肺纤维化的发生和发展[8]，最近的证据表明，干/祖细胞可能在IPF发病机制和修复中发挥了关键作用，在IPF的治疗提供新的潜在的未来的策略[9]。CA125最先在卵巢中发现，是卵巢癌的重要生物标志物。近年来发现，在肺癌中CA125水平也可见明显升高。CA125可影响细胞间相互识别、黏着，促使肿瘤细胞浸润和转移。正常情况下，CA125在气管、支气管、细支气管、终末细支气管上皮及气管、支气管腺体及胸膜间皮细胞中也有表达。当上述组织受到炎症刺激或癌变时，CA125合成增加[10]。CA125影响机体免疫系统功能，尤其是糖脂中神经节苷脂可抑制T细胞增值和自然杀伤细胞的细胞毒作用，对机体免疫系统造成持久的抑制[11]。本研究结果中显示，IPF组血清CA125较肺癌组显著升高，这可能源于IPF时支气管及肺泡上皮广泛持续损伤、炎症因子的释放及免疫系统的对抗等多种因素的共同作用。SCC为鳞状上皮细胞抗原，主要表达于化生的肺泡上皮细胞[12]，血清中SCC浓度和鳞状细胞癌的分化程度有关[13]。本研究结果显示，IPF组SCC水平高于腺癌组及小细胞肺癌组，而与鳞癌组差异无统计学意义，提示IPF与鳞癌的发生机制有某些相似之处，来源于鳞状上皮的损伤、化生，提示临床上对于SCC显著升高的IPF患者应注重其鳞癌的筛查及随访。NSE存在于神经内分泌细胞和神经肿瘤中，主要提示小细胞肺癌。本研究中IPF组NSE水平均小于肺癌各组，提示NSE可作为早期区分肺癌与IPF的一个指标，尚有待进一步研究明确。

IPF患者之所以出现多种肿瘤标志物升高，可能与下述两个因素有关：①IPF发生可能与肿瘤发生具有同源性，肿瘤标志物的升高提示了肿瘤的危险性信号，如本研究中，IPF患者与肺癌患者中，IPF患者除血清SCC及NSE的阳性率与肺癌组有差异外，其他肿瘤标志物阳性率在两组间并无差异。因此应重视这类人群肿瘤的筛选及随访。②IPF患者肺泡上皮持续损伤，成纤维细胞恶性增生，导致来源于上皮的肿瘤标志物产生分泌增加。一些肿瘤标志物的水平与肺组织上皮的损伤严重程度密切相关。鉴于IPF的发病机制与肿瘤标志物存在同源性可能，可能与染色体上的特异基因有关，基因治疗、抑制IPF上皮细胞凋亡及异型增生，诱导成纤维细胞凋亡等可能成为IPF治疗的新途径[14]。

本研究通过对IPF患者血清肿瘤标志物的观察指示IPF患者血清CA125、SCC可作为IPF的早期诊断指标，而血清NSE水平或许可作为区分IPF与早期肺癌的一项预测指标。因此，肿瘤标志物的检测对IPF的早期诊断具有一定价值。

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（张蕾编辑）

论著

Clinical research on correlation of tumor markers and idiopathic pulmonary fibrosis

Jing-sha Liu1, Xian Chen2, Hong-mei Gao2, De Chang2, Wen-li Chen2, Jian-peng Zhang2
(1. Postgraduate Raining Base, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Liaoning Medical University, Jinzhou, Liaoning 121001, China; 2. Department of Respiratory, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China)

Abstract:Objective To investigate the correlation of tumor markers and idiopathic pulmonary fibrosis and its clinical significance in order to instruct the early clinical diagnosis of IPF. Methods We analyzed and compared 40 cases of patients with IPF, 50 cases of patients with lung cancer, and 40 healthy volunteers (the control group) who were admitted in General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces from January, 2012 to September, 2015. we collected the tumor makers from the serum of all three teams above, such as serum cytokeratin19 fragment (CYFRA211), neuron specific enolase (NSE), squamous cell carcinoma antigen (SCC), carcinoembryonic antigen (CEA), cancer antigen 72 -4 (CA72 -4) and cancer antigen 125 (CA125), et al. Results The serum level of CYFRA211 NSE SCC CEA CA125 in patients with IPF was significantly higher than healthy volunteers (P < 0.05), while the serum level of CA72-4 was comparable (P > 0.05). Compared with patients with lung cancer, the serum level of CA125 in patients with IPF was obviously higher than those with lung cancer (P < 0.05), the serum level of NSE was lower (P < 0.05), but serum level of other tumor markers in both groups had no statistically significant difference (P > 0.05). The positive rate of serum SCC and NSE in patients with IPF and lung cancer group had statistically significant difference (P < 0.05). The analysis of classification and comparison in lung cancer showed thatbook=52,ebook=57the serum CA125 level in patients with IPF was higher than squamous cell carcinoma (P < 0.05), the serum SCC level/positive rate was significantly higher than that of adenocarcinoma and small cell lung(P < 0.05), the serum NSE level/positive rate was significantly lower than that of sub-groups of patients with lung cancer (P < 0.05), while other tumor markers had no statistical differences in the two groups (P > 0.05). Conclusions The serum level of CYFRA211 NSE SCC CEA and CA125 is significantly higher in IPF patients. The serum CA125 and SCC can be used as two early diagnosis markers of IPF, and serum level of NSE can be used as a predictor to distinguish the IPF and early lung cancer.

Keywords:idiopathic pulmonary fibrosis; lung cancer; tumor marker

[通信作者]张健鹏，E-mail：zjp99@vip.sina.com；Tel：13501156115

收稿日期：2015-12-16

文章编号：1005-8982（2016）08-0051-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.08.011

中图分类号：R563.9

文献标识码：A