唑来膦酸的合成工艺改进

宗智慧，张恩立，袁　明，陶兆林

(蚌埠医学院，安徽蚌埠 233030)



唑来膦酸的合成工艺改进

宗智慧，张恩立，袁明，陶兆林

(蚌埠医学院，安徽蚌埠 233030)

[摘要]结合生产中的实际状况，在大量实验的基础上，对唑来膦酸的合成工艺进行了优化，探索出了符合工业化生产需求的唑来膦酸合成的新工艺，总收率达60%以上，并通过1H-NMR、(13)C-NMR对唑来膦酸的结构进行了表征。该工艺产率高，产品纯度好，磷酸化反应仅使用单一含磷试剂，反应条件简单、温和，易于操作，环境友好，适于工业化生产。

[关键词]唑来膦酸；合成；工艺研究

唑来膦酸(zoledronic acid)是瑞士诺华公司研发的第三代双膦酸盐类药物，主要用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛和高钙血症，还可用于治疗paget骨病和骨质疏松等疾病，商品名为Zometa，化学名为[l-羟基-2-(1H-咪唑-l-基)亚乙基]二膦酸一水合物。文献报道[1-11]的各种唑来膦酸的合成方法由于收率较低，溶剂有毒、有腐蚀性或为管制试剂，原料价格较高或没有市售，需要特殊反应装置，反应固化严重，操作繁琐等问题，不符合绿色环保的需求，不利于工业化生产。针对上述不足，本文在前人工作的基础上，对该药物的合成工艺进行了详细的、系统的研究，开发出了唑来膦酸的新型合成工艺。该合成工艺总收率可达60%以上，产率高，产品纯度好，不需要使用固相转移催化剂，磷酸化反应仅使用单一含磷试剂，反应条件简单、温和，易于操作，环境友好，适于工业化生产。合成路线如图1所示。

图1　唑来膦酸的合成路线

1仪器与试剂

1.1仪器

核磁共振波谱仪(德国Bruker ARX-500M)；高效液相色谱仪(美国Waters 1525型)；旋转蒸发仪(德国RV10 Basic plus)；集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S，河南兄弟仪器设备有限公司)；电子精密天平(FA1004,天津天马衡基仪器有限公司)；精密酸度计(PHS-3CT，上海大普仪器有限公司)；显微熔点测定仪(X-6，北京泰克仪器有限公司)；循环水式真空泵(SHB-Ⅲ，郑州长城科工贸有限公司)。

1.2主要试剂

咪唑(AR，Aladdin chemistry Co.Ltd)，溴乙酸乙酯(AR，常州夏青化工有限公司)，氢氧化钾(AR，汕头市西陇化工厂有限公司)，无水硫酸钠(AR，西陇化工股份有限公司)，三氯化磷(AR，天津光复精细化工研究所)，盐酸(AR，北京化工厂)，正己烷(AR，上海晶纯试剂有限公司)，丙酮(AR,北京化工厂)。

2实验方法

2.1咪唑乙酸乙酯的制备

将13.62 g干燥的咪唑加入500 ml圆底烧瓶中，加入150 ml丙酮，搅拌使咪唑全部溶解后加入11.28 g氢氧化钾，加完后继续搅拌反应2 h，将反应液冷却至10 ℃，缓慢滴入26.60 ml溴乙酸乙酯，滴完后将反应升温至40 ℃继续搅拌反应4 h，抽滤，用少量丙酮洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至无溶剂残留，得咪唑乙酸乙酯粗品31.44 g，粗品不经纯化直接投入下一步反应。

2.2咪唑-1-乙酸的制备

取实验2.1所制得的咪唑乙酸乙酯粗品31.44 g，加入50 ml乙醇搅拌溶解后加入100 ml水，75 ℃搅拌反应至TLC监测显示反应完全，将反应液减压浓缩至干，向剩余反应液中加入20 ml丙酮，搅拌后静置析晶30 min，抽滤，用少量丙酮洗涤滤饼，所得固体真空干燥8 h后得咪唑-1-乙酸粗品22.10 g,前两部粗品总收率87.68%。

2.3咪唑-1-乙酸的精制

咪唑-1-乙酸粗品22.10 g于80 ℃加水至恰好完全溶解，搅拌冷却至室温,边搅拌边滴入所加水量10倍量的丙酮，加完静置析晶1 h,抽滤，用丙酮洗涤滤饼，真空干燥后得咪唑-1-乙酸纯品20.29 g，收率91.83%。HPLC测定其纯度为100%；1H-NMR(D2O)δ：4.70(2H，s,1’-CH2)，7.29(1H，s,4-CH)，7.30(1H，s,5-CH)，8.54(1H，s,2-CH)；13C-NMR(D2O)δ：51.74(1’-C)，119.28(2’-C)，122.92(4-C)，135.35(5-C)，172.42(2-C)。

2.4唑来膦酸的制备

取咪唑乙酸20 g加入1 L圆底烧瓶内，加入600 ml正己烷和25.7 ml水，边搅拌边滴入43.5 ml三氯化磷，40 ℃回流搅拌至固体完全溶解，继续缓慢滴入58.0 ml三氯化磷，滴完后升温至60 ℃搅拌反应18 h，加入9 mol/L盐酸100 ml，升温至80 ℃继续搅拌反应18 h，冷却至室温，倾出有机层，向剩余反应液中加入少量活性炭，80 ℃搅拌30 min，抽滤，滤液减压浓缩至无溶剂滴出，边搅拌边将浓缩物滴入800 ml丙酮中，滴完后10 ℃静置析晶12 h后抽滤，用少量丙酮洗滤饼，所的固体减压干燥后得唑来膦酸38.83 g，收率84.36%。HPLC测定其纯度为100%；1H-NMR(D2O)δ：4.60-4.64(2H,t，J=9.5Hz，,2’-CH2)，7.30(1H,s，5-CH)，7.45(1H,s，4-CH)，8.65(1H,s，2-CH)；13C-NMR(D2O)δ：52.44(2’-C))，71.64-73.79(1’-C)，118.25(4-C)，123.93(5-C)，135.84(2-C)。

3结果与讨论

3.1磷酸化试剂、溶剂及溶剂用量对反应的影响

表1　磷酸化试剂、溶剂及溶剂用量对反应的影响

在最后一步反应合成唑来膦酸时，固定其他条件不变，分别考察了磷酸化试剂、溶剂及溶剂用量对唑来膦酸产率的影响，实验结果如表1所示。由表1可以看出，磷酸化试剂用磷酸和三氯化磷时反应收率较低，用亚磷酸和三氯化磷与用三氯化磷和水结果相近，而且只用了三氯化磷一种含磷试剂，同时减少了向密闭的反应系统加入固体的繁琐操作，所以我们选择三氯化磷和水作为反应的磷酸化试剂；溶剂使用正己烷时反应收率最高，正己烷用量为60 ml以上时反应收率较高，为节约成本，我们选用60 ml正己烷作为反应的溶剂。

3.2温度和时间对反应的影响

三氯化磷本身沸点较低，且滴加三氯化磷时反应放热，温度过高会使三氯化磷气化损失，但温度较低会影响咪唑乙酸的溶解，故选择在40 ℃滴加三氯化磷。滴完后固定其他条件不变，分别对反应的温度和时间以及水解的温度和时间进行了筛选，结果见表2及表3。

表2　反应温度和反应时间对反应的影响

表3　水解温度和水解时间对反应的影响

由表2及表3可见，反应温度为60 ℃时收率最高，反应温度过高会导致搅拌情况不好致使收率降低，反应温度太低会使反应时间太长而不宜于工业化生产；当反应时间小于18 h时，收率随反应时间的延长而提高，18 h以后再延长反应时间，反应收率不再提高，所以反应最佳时间为18 h；水解温度为100 ℃和80 ℃时水解情况差别不大，出于节能考虑，选用80 ℃作为水解温度；水解时间为18 h时水解反应可以进行完全。

3.3析晶条件的筛选

反应结束后，采用不同溶剂进行析晶，并对析晶温度及溶剂用量做了筛选，筛选结果见表4。析晶溶剂用丙酮最好；溶剂的最佳用量为80 ml，溶剂用量过少会导致产物收率太低，用量过多会使产物纯度受到影响；析晶温度以10 ℃最佳，温度过高会使收率降低，温度过低会影响产物纯度；析晶时间小于12 h时，收率随析晶时间的延长而提高，当析晶时间超过12 h时，其对收率的影响不大，故本实验选定的析晶时间为12 h。

表4　析晶条件对反应的影响

4结论

本文结合工业化生产的实际情况，在大量实验的基础上，对唑来膦酸的合成路线进行了优化。通过正交实验对各步反应的投料比、溶剂、反应温度、反应时间、产物及中间体纯化方法等进行了考查，探索出了合成唑来膦酸的新工艺，总收率达60%以上，并通过1H-NMR、13C-NMR等分析方法对产物的结构进行了表征。此工艺产率高，产品纯度好，不需要固相转移催化剂，磷酸化反应仅使用单一含磷试剂，反应条件简单、温和，易于操作，环境友好，适于工业化生产。该合成工艺为唑来膦酸原料药的工业化生产提供了参考。

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Improved Synthesis of Zoledronic Acid

ZONG Zhi-hui, ZHANG En-li, YUAN Ming, TAO Zhao-lin

(Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030，China)

Abstract:Combined with the actual situation in production,based on a large number of experements,the effects of zoledronic acid on synthetic route was optimized,explored the suitable for industrialized production of zoledronic acid in new technology,the total yield was above 60%,The structure was characterized by1H-NMR and (13)C-NMR.This synthetic route is high yield, uses only a single phosphorus-containing reagents and the purity of the product is good. The reaction conditions are simple, mild, easy to operate , environment- friendly, and suitable for scale-up production.

Key words:zoledronic acid;synthesis; technological study

[中图分类号]R914.5

[文献标识码]A

[文章编号]2095-7602(2016)04-0053-04

[通讯作者]陶兆林(1964- )，男，副教授，从事有机化学、药物合成、杂化化学研究。

[作者简介]宗智慧(1985- )，女，助教，硕士，从事药物合成工艺研究。

[基金项目]安徽省高等教育振兴计划项目“制药工程新专业建设”(2014zytz014)；蚌埠医学院自然科学基金项目“3点1类新药双丙戊酸钠原料药合成工艺研究”(BYKY1435)。

[收稿日期]2016-01-10