他汀类药物不良反应文献分析

马倩

北京市西城区广外医院 北京 100055

他汀类药物不良反应文献分析

马倩

北京市西城区广外医院 北京 100055

目的：探讨被临床广泛使用的调脂药他汀类药物所致不良反应的一般规律及特点,为合理用药提供参考。方法：利用“中国期刊全文数据库”,对1990年-2010年报道的他汀类药物所致不良反应137例进行统计分析。结果：不良反应的临床表现以肌肉毒性反应常见,其次为肝脏毒性以及其它不良反应(过敏性休克、皮疹等)。结论：临床应严格掌握用药指征、规范用药剂量及联合用药,密切观察患者临床表现及监测生化指标,确保用药安全,减少不良反应的发生。

他汀类药物；不良反应；文献分析

他汀类药物属于羧甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂。于20 世纪80 年代问世,迄今已开发出辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等产品。前3种具有脂溶性,后2种为亲水性。其中,洛伐他汀和普伐他汀是天然的或经发酵形成的他汀类药物,阿托伐他汀、氟伐他汀为人工合成,而辛伐他汀为半合成他汀类药物。近年来他汀类药物成为临床调节血脂异常及溶解动脉内膜斑块，心脏搭桥手术后常规治疗药物被广泛使用，随着大量应用，其不良反应也渐渐的被更多人所重视。为了解他汀类药物不良反应的特点及相关因素,为临床安全用药提供参考,收集了1990～2010他汀类药物所致不良反应的相关文献资料进行综合分析和探讨。

1.资料来源与方法

利用“中国期刊全文数据库”,以“调脂药”和“他汀类”“不良反应”为关键词进行第一次搜索；以“辛伐他汀”、“普伐他汀”、“阿托伐他汀”、“洛伐他汀”、“氟伐他汀”及其商品名再对1990年-2010年数据库中的数据进行搜索，共搜集到120篇文章报道他汀类调脂药的不良反应，患者共137例（均为个案报道），查阅原文，对信息进行整理，分析。

2.结果

2.1 性别与年龄分布（表1）

他汀类药物所致不良反应的137例患者中,男性85例（占62.04%），女性52例（占37.96）；其中老年患者( ≥51 岁) 111例，年龄最大的为90岁,最小的为19 岁。性别与年龄分布情况见表1。

2.2 引起不良反应的药物品名（表2）

引起药物不良反应的药物在统计中共五种，它们是阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀，共计133例，为单一使用他汀类药物，还有3例，1例为影像学病例，未写所用药物名称，另2例为先后使用两种他汀类药物（不同原因的更换药物），所以未算入表内。

2.3 用药剂量

在137 例患者中,平均每日用量5mg的病例有6例，其中辛伐他汀5例，阿托伐他汀1例，（是10mg剂量出现不良反应后改到5mg，依旧出现不良反应）；日用量10mg 的病例有33例，阿托伐他汀15例，辛伐他汀14例，普伐他汀4例；日用量为15mg的病例有1例，为辛伐他汀；日用量20mg 的病例有57例，阿托伐他汀13例，辛伐他汀33例，普伐他汀3例，洛伐他汀5例，氟伐他汀3例；日用量为40mg 的病例有26例，辛伐他汀16例，洛伐他汀1例，普伐他汀1例，氟伐他汀8例；日用量为60mg的病例有3例，洛伐他汀2例，辛伐他汀1例；日用量为80mg的病例有2例，均为辛伐他汀；无剂量的的有9例。

2.4 单一用药与联合用药

有82例为合并用药，55例非合并用药，非合并用药患者多为单一性的血脂异常，少数合并患有心血管疾病，以使用阿托伐他汀及辛伐他汀为主，多数的用药的剂量为10mg-20mg/天，有4例为日用剂量40mg，不良反应以肌损害和肝损害为主，无死亡病例。单一用药中的不良反应的发生，与其病人体质差异有一定关系。合并用药中多数都不是单纯性的血脂异常，患者大多数有高血压、冠心病、心肌梗死、高血糖等既往史，有部分是冠状动脉粥样硬化或支架后用他汀类药物做常规治疗，合并用药多为硝酸酯类、β-受体拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂，阿司匹林等治疗高血压冠心病及心绞痛的药物，胰岛素及口服降糖药，也有感染后使用抗生素的病例，或者合用其他类型的药物。

2.5 不良反应发生时间，转归时间，处理方法，及预后情况

他汀类药物不良反应的发生时间最短为服药后 1h，最长时间为服药11个月，大部分病例在服药后1-2天（肌病）或者是服药后1-2周发病（肝损伤），急性过敏反应经抢救后一小时可恢复。转归时间基本上是1-2周之内有所好转（多数为肌肉组织不良反应），2周-1个月好转的大部分是肝损害病例。不良反应的处理方法是立刻停药，对症治疗，肌肉组织的不良反应多使用辅酶Q10等治疗，肝损害多用肝泰乐、还原型谷胱甘肽等进行保肝治疗，对有过敏情况的患者给予抗过敏药物，对有其他器官损伤的情况，要对器官予以及时保护，以免衰竭。患者多数可在几周或几个月之内不良反应消失，预后良好，也有因不良反应导致器官功能衰竭的死亡情况。

137例不良反应中，有5例死亡病例，均为合并用药，年龄最小为71岁，最大为89岁，均为多种心血管病（高血压糖尿病，冠心病等）合并入院；4例因胸痛就诊，1例心衰就诊；4例曾有心肌梗死病史；3例服用阿托伐他汀，1例服用普伐他汀，1例服用辛伐他汀；5例均有心血管类药物进行合并治疗（降压药、治疗心绞痛的药物以及阿司匹林等），4例他汀（阿托伐他汀2例，普伐他汀1例，辛伐他汀1例）用药量为20mg/d，只有1例服用阿托伐他汀为10mg/d，并且合用华法林；合用华法林1例发生血小板减少性紫癜，其余4例，有3例为横纹肌溶解症，1例肌病，后4例均合并肾功能衰竭，最短4天死亡，其他病例死亡时间11-18天不等。

2.6 他汀类药物所致不良反应的临床表现类型（表3；表4）

（注:由于不良反应涉及多个系统和器官,故发生的例次数多于病例数。）

共146例，其中包括同时出现两种或者两种以上不良反应的分别计算到每一单一的项目中，所以所计算数目多于病例数。并且将出现最多的前三种不良反应（横纹肌溶解；肌病肌痛；药物性肝损害）单独提出，进行具体药物的致病统计。

表3 他汀类药物所致不良反应的临床表现类型

表4 他汀类药物临床表现最多的不良反应药物的构成比

3.讨论

3.1 性别及年龄

从表1可以看出，男性不良反应例数为85例，女性为52例，差异明显，但本文研究的病例为个案，样本数不够，且不是一个地区的，没有集中的代表性，在周冰孙文竹[1]的《北京地区辛伐他汀不良反应报表分析》中“267 例不良反应病例中,男性占134 例,女性占133 例,男女比例接近1∶1。”不能确定不良反应的发生与性别有直接关系。137例不良反应中，≥51岁的中老年人发生不良反应的几率比50岁以下的人明显增多，共111例，其中包括5例死亡病例，说明中老年人容易发生不良反应，他汀类药物通过抑制3- 羟基一3- 甲基戊二酰辅酶A(HMG- CoA)还原酶干预胆固醇合成,经肝脏代谢排泄，而老年患者的肝肾功能明显减退,从而增加血液循环中药物浓度，导致药物在体内蓄积，增高老年人发生不良反应的风险；另一方面,老年患者一般都合并有高血压、冠心病、糖尿病等多种慢性疾病,多种药物合用其相互作用也会导致不良反应的发生。因此,建议临床医生给老年患者使用他汀类药物时应注意其肝肾功能的减退情况，及时做血液生化检查，密切注意病人服药后的行为及反应。

3.2 各种他汀类药物的不良反应比

由表2可以看出辛伐他汀的不良反应最多，这可能与临床广泛应用该药有关。其中,洛伐他汀和普伐他汀是天然的或经发酵形成的他汀类药物,阿托伐他汀、氟伐他汀为人工合成,而辛伐他汀为半合成他汀类药物。从表上看，洛伐他汀和普伐他汀为天然或发酵的药物，不良反应发生率最低，阿托伐他汀、氟伐他汀为人工合成其次，辛伐他汀半合成最多，除应用量之外，这是否与其工艺有关尚不确定。

3.3 用药剂量

大剂量他汀类药物较小剂量更易发生肌毒性,处方剂量不能超过推荐的治疗剂量(开始剂量:辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀均为20mg ,阿托伐他汀10mg ,最大剂量均为80mg)[2]。起始剂量在10mg的病例数有33例（主要为阿托伐他汀和辛伐他汀）20mg的病例数有57例（多为辛伐他汀），但仍然有不良反应的发生，这可能与患者所患疾病的不同，体质差异有关。

以《小剂立普妥、舒降之致迟发性骨关节痛1例》[3]为例，59岁患者被诊断为冠心病、急性冠脉综合征、2型糖尿病、高血压病、高脂血症，予以立普妥10mg,qn,调脂，之后发生肝损害，改立普妥5mg qn,并护肝治疗。继续小剂量立普妥调脂。1周后,患者出现全身骨骼及关节疼痛,以脊柱、躁、膝关节明显,卧床时难以翻身、起床,早晨起床穿袜困难。遂停药。因患者患有多种疾病，调脂治疗不能间断,改舒降之10mg qn,,继续调脂治疗。3周后,患者再次出现全身骨骼及关节疼痛,停药消失。此例中使用的药物均在说明书所规定的范围之内，因出现不良反应而减量、换药减量依旧出现不良反应，可见用药剂量与患者的个人体质状态有一定关系。

3.4 联合用药

他汀类药物耐受性好,不良反应少而轻,单用药物横纹肌溶解症发生率为0.1 %～0.5 % ,其中辛伐他汀引起不良反应发病率最高,而氟伐他汀最低[4]。联合用药发生率上升至0.5 %～2.5 %[5]。

82例合并用药中,辛伐他汀最多，有46例,其次是阿托伐他汀16例,洛伐他汀6例,普伐他汀7例,氟伐他汀7例。因患者多数患有多系统疾病,如高血压、冠心病、心肌梗死、高血糖、慢性肾功能不全等，需长期服用多种药物,且老年人肝、肾功能下降,影响药物代谢,合并用药易增加不良反应的发生。

3.4.1 肌肉毒性

脂溶性他汀类药物(包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀) 均通过肝脏细胞色素P450 3A4 同功酶代谢[6],常用药物中50%以上通过CYP450酶代谢,其中50%通过CYP3A4 ,26%通过CYP2D6 ,仅18%通过CYP2C9。CYP3A4是参与大多数临床口服药物代谢的主要同工酶[7],如环孢素A、大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、钙通道阻滞药、地高辛等,当与上述药物合用时,由于这些药物竞争CYP3A4,可使他汀类药物生物转化减慢,易发生不良反应。此外,胺碘酮、西咪替丁、红霉素可使CYP3A4活性降低,同样可增加不良反应[8]。由于CYP3A4同功酶是体内多种药物的代谢途径,若同时服用的几种药物则会加重彼此影响,造成血中他汀类药物的蓄积,导致肌痛、肌肉溶解、肾功能不全等不良反应[9]。所以在使用他汀类药物时应避免与上述药物合用。

阿托伐他汀引起严重肌毒性的报道不多,较其他汀类药物少[10]。在16例不良反应中，阿托伐他汀与华法林合用共三例，均引起了血小板减少性紫癜，因为华法林同样经CYP酶代谢，所以他汀类药物与其合用会明显增强华法林的活性。对于正在使用抗凝剂的患者,当需要加用他汀类药物降脂进行治疗时,要考虑到出血的危险,并注意监测凝血象和血小板的变化[11]。多潘立酮与阿托伐他汀合用，引起严重肌病及强直性抽搐，是因为多潘立酮也是由细胞色素P450(CYP)3A4酶代谢,与阿托伐他汀钙片的代谢酶一致,同时应用可能发生竞争代谢酶,抑制阿托伐他汀的代谢,增加其血药浓度,增加了肌毒性发生的机会。其他的不良反应有肝脏系统损害，肌肉毒性（肌痛横纹肌溶解），还有一例胃肠道反应，此三种不良反应中患者合并用药有β-受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，硝酸酯类药物等，有部分合并用药与所服药物会产生彼此影响，应予以注意。

而普伐他汀并不通过CYP3A4代谢,因此与其他经CYP3A4代谢的药物合用时,理论上出现横纹肌溶解症的机会很小[8]。所以不良反应发生率很低。仅为7例。其中横纹肌溶解的有4例。

氟伐他汀是第一个完全由人工合成的他汀类药物,主要通过CYP2C9 代谢,只有18%的药物通过CYP3A4 途径代谢,所以药物间潜在的相互作用发生的危险性很低,无论单用或是与其他药物合用,均罕见肌病发生。但CYP2C9为CYP2C亚族中最重要的同工酶,对一些药物的代谢起重要作用,如华法林、苯妥英钠可通过CYP2C8及CYP2C9两种同工酶代谢,而磺胺苯吡唑为CYP2C9 的典型抑制剂。当氟伐他汀与上述药物合用时,可发生药物相互作用,增加不良反应的发生率及严重程度[7]。

他汀类与贝特类合用肌溶解的发生率是单用他汀类的12倍[5]。吉非贝齐并非CYP3A4抑制剂,可能是贝特类对骨骼肌的直接损害,致使两类药物不良反应的协同所致[8]。有5例是与贝特合用的病例，其中洛伐他汀2例，普伐他汀1例，辛伐他汀2例，均为横纹肌溶解症。据报道,这两类药合用时可引起肌病和横纹肌溶解,从而导致病人死亡[6]。现不主张他汀类药物和贝特类联合应用。

3.4.2 肝毒性

肝脏是合成胆固醇的主要场所,他汀类药物的靶部位主要是肝脏,在他汀类药物的应用过程中则可出现转氨酶升高的现象。美国脂质学会(NLA)专家指出:转氨酶升高同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长,才提示他汀类药物的肝毒性,单纯ALT或AST升高并非表明发生肝损伤或肝功能不全。同时又有研究表明,他汀类药物的这种肝毒性与其使用剂量有关。有报道,氟伐他汀与吉非贝齐联合使用治疗高脂血症,引起急性肝损伤和急性肾衰竭[4]。在合并用药中，共有14例肝损害，阿托伐他汀2例，洛伐他汀1例，辛伐他汀11例，为不同程度的肝损害，由于辛伐他汀用量最多，所以，肝脏的不良反应也最多。

3.5 不良反应发生时间，转归时间，处理方法，及预后情况

他汀类药物不良反应的发生时间最短为服药后 1h，最长时间为服药11个月，有7例无不良反应出现时间，大部分病例在服药后9-30天发病（肝脏损伤比肌肉损伤发病的时间更长一些）。转归时间最短时间为一急性过敏反应，经抢救30分钟喘息、胸闷、呼吸困难,等症状消失。最长的回复时间为98天，19个无转归时间，5例死亡病例。其他病例基本上是1-2周之内有所好转（多数为肌肉组织不良反应），2周-1个月好转的大部分是肝损害病例。因为肝脏损害需要一定时间，所以好转时间也相对的长一些。

不良反应的处理方法是立刻停药，对症治疗。肌肉组织的不良反应多使用辅酶 Q10等治疗，一般认为,他汀类药物能够使辅酶 Q缺乏,引起细胞线粒体功能紊乱,抑制能量产生,最终导致细胞能量耗竭死亡[4]，补充辅酶Q10，可减少损害程度。肝损害多用肝泰乐、还原型谷胱甘肽等进行保肝治疗，对有过敏情况的患者给予抗过敏药物，对有其他器官损伤的情况，要对器官予以及时保护，比如碱化尿液、透析、补液、利尿、以免衰竭。患者多数可在几天、几周或几个月之内不良反应消失，预后良好，而且只要不再服用该药物，就不会发生不良反应。

死亡病例中，多因患者身患数种慢性疾病，且年数较长，患者体质会逐年下降，长期合用多种治疗慢性疾病的药物，对肝脏肾脏均有不同程度的损伤，服用他汀类药物，会加重肝肾功能损伤，严重会导致器官衰竭；而且药物合用会加重不良反应的发生，尤其与像华法林这种经CYP酶代谢的药物合用时要特别注意。因此在遇到长期患有多种慢性疾病，使用药物较多的患者应从他汀类药物的最低量使用，有必要时可以再酌情减量使用一段时间后，再逐渐加大剂量，尽量避免合用需要CYP 酶代谢的药物，注意及时监测病人肝肾功能，发现异常立即停药。

在137例不良反应中，有11例在原有的不良反应好转之后（不良反应类型各异，有4例为肌肉组织病变），重复使用了该药物后又发生原有的不良反应，而且要比第一次发生的不良反应严重。可见不良反应无免疫性，如果出现不良反应，停药后就不要再使用该种他汀类药物，可改用其他他汀类药物，若换药后依旧出现不良反应，应考虑其他类型的降脂药，以减少不良反应的发生。

3.6 他汀类药物所致不良反应的临床表现类型（表3；表4）

由他汀类药物所致不良反应的临床表现类型构成比（表3）可看出，肌肉组织所发生的不良反应最多，为84例，发生最多的为肌病肌痛、横纹肌溶解，其他为肌病/横纹肌溶解伴器官衰竭，肌肉强直性抽搐，指关节/肘膝关节疼痛，肌萎缩无力等等发生例数较少，他汀类肌肉组织发生率较高的不良反应为肌病肌痛、横纹肌溶解。横纹肌溶解综合征是横纹肌损伤释放大量肌红蛋白,肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶进入外周血的一组临床和实验室综合征[12]。

病因至今尚不太明确,可能是过量运动、药物、酒后、甲状腺功能低下、癫痫持续状态、感染等引起。有文献称他汀类药物横纹肌溶解症的发病机制是HMG-CoA 还原酶抑制剂在抑制胆固醇合成的同时并抑制甲醛戊酸的合成,使电子传递链上的血清辅酶Q 浓度降低,从而影响肌肉组织的脂质磷酰化氧化过程而引起横纹肌溶解[13]。因此，临床在使用他汀类药物时应先询问患者有无短期内大量运动史，服用药物史，饮酒史，甲状腺功能低下等征状，在治疗过程中发现不良反应应立即停药，予以对症治疗，防止器官衰竭。老年人应注意初始剂量及使用剂量，定期检查CK。

其次不良反应以肝脏不同程度损伤为主，共31例，其中药物性肝损害所占不良反应数最多为16例，药物性肝炎，肌酸磷酸激酶显著升高，各种黄疸等比例基本持平，有一例肝肾肌肉功能均有损害。由于他汀类药物的主要代谢途经为肝脏，因此在服用他汀类药物时应注意监测肝肾功能，避免酗酒，发生不良反应可采取保肝治疗，预防肝脏损害。

其他的不良反应来自胃肠道如胃绞痛，皮肤黏膜及血液系统如丘疹、血小板减少性紫癜，其他的不良反应如脱发多尿等，各病例数量较少,不常见。

将发生率最高的不良反应，肌肉组织损害以及肝功能损害单独提出来，进行各种药物单独统计发现，肌肉损害及肝脏损害发生率最高的药物为辛伐他汀，可能与其使用广泛用量大有关系，而且还造成了4例肌肉组织和肝脏组织同时损害的病例，当然这也可能与患者的个体差异有关。其次为阿托伐他汀和洛伐他汀，此三种药为脂溶性药物，均通过肝脏细胞色素P450 3A4同功酶代谢，而氟伐他汀与普伐他汀则不通过CYP450 3A4进行代谢，所以不良反应发生相对较小。

4.小结

他汀类药物使用广泛，但对其不良反应进行分析后看，我们应避免与依赖于同一CYP3A4 酶代谢途径的药物合用，而增加不良反应的发生率；从小剂量开始，用药前和用药的过程中,无论有无肌痛、乏力等症状,均应检测肌酸磷酸激酶水平和肝功能,预防骨骼肌受损和肝损害的发生。在用药后1天内进行观察，对于发生的急性过敏反应，要予以注意，及时抢救。对于老年人要进行药物监测，尤其是合并多种药物治疗，多观察老人的状态，及时发现不良反应及时治疗，切莫忽视；对于已有器官衰竭倾向的患者，应及时监测其各项指标，发现不良反应应及时停药，对于合并多种疾病年龄大又有器官衰竭倾向的患者可否考虑不使用他汀类药物，或者以最小剂量应用，对多系统疾病患者加强用药监护,定期监测肝、肾功能与肌酸激酶值。一旦发生不良反应,应立即停药并及时处理,保证患者的用药安全。

[1]周冰,孙文竹.北京地区辛伐他汀不良反应报表分析.临床药物治疗杂志,2008,6(1): 38-40

[2]王友芳,危晴岚.他汀类药物的肌毒性不良反应及对策.海峡药学,2008,20(6)：131-133

[3]季亢挺,李继武,杨鹤麟.小剂立普妥、舒降之致迟发性骨关节痛1例.海峡药学,2007,19(4):100-101

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1672-5018（2016）12-020-03