头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺改进

刘立山

哈药集团制药总厂 150000

头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺改进

刘立山

哈药集团制药总厂 150000

目的对头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物展开一系列的观察性研究。方法取TDA 共21g 于溶剂中分散，搅拌的同时需要控制温度并将一定量盐酸滴入，此后进行搅拌并降温一定时间后再加入溶剂使结晶析出，进而再完成抽滤、洗涤以及真空干燥等步骤。结果经过干燥后的TDA溶剂化物不会对没有水参与的反应再产生影响，TDA溶剂化物的反应会因温度的变化而受到相应的影响。结论应在实际的头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺进程中控制相应的变量，进而使头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺进程更为科学化、合理化。

头孢唑林钠；中间体TDA溶剂化物；工艺改进

抗生素与我们的生活息息相关，抗生素并且还作为我们生活中的重要药物而存在着，因此抗生素对于我们的生活来说具有较为特殊的意义。而在实际的应用领域，抗生素的开发和研制也就因此而成为了医疗体系的建设重点。而头孢唑林钠作为一种较常见的头孢菌种体系中的抗生素成分，其中间体TDA溶剂化物的制取工艺就显得尤为重要，因此在实际的医疗应用环节就要注重这一药剂的开发与利用，而本文就主要分析了头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺，以期为相应的工艺流程提出一定的改进策略。

一、实验方法

在实验环境内，取适量的TDA物质21克，将之放于相应的纯净溶剂中溶解直至TDA自然分散，在此过程中取洁净的搅拌棒放入试验容器内不断搅拌，一方面增大物质与溶液的接触面积，进而加速相应的溶解过程，另一方面，因为相应的实验过程会放出大量的热，因此需要对温度进行一定的控制，进而在此基础上保证实验的顺利进行，而为了使相应的物质顺利析出，可以向容器内滴入一定的盐酸，这样能够在不破坏具体的化合物结构以及容器内部的化学实验的同时提升结晶类化合产物的析出量，在搅拌到极致时，停止搅拌，将整个溶剂静置降温一段时间并在此加入一定量的原溶剂以便于相应的结晶类化合物能够被顺利析出，待全部化合物都顺利析出后对析出的晶体进行抽取并二次过滤，将过滤后的产物进行一定的洗涤之后在真空的状态下对头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物进行一定的干燥处理，并对干燥后的产物进行较为细致的观察，在观察后及时将所得数据进行记录并将所记录的结果及时以实验报告的形式输出，以备相关分析机构所用。

二、实验结果

1.干湿品质量差异的影响

将同一批号的湿品及干品用A、B进行表示。经过干燥后的TDA溶剂化物出现失重，由于水分的减少从而使比旋度、吸收系数都会出现提高，使得下一步的唑林酸缩合反应后处理工序不再出现难分层的情况。残余的水及溶剂会在真空干燥这一工序被抽走，从而使无水反应不会因此而产生影响。

2.反应温度的影响

在20～25℃时TDA溶剂化反应平均收率为109.43%（以重量计），平均收率在温度升到30-35℃时会变为110.82%（以重量计）。具体见表1。当反应温度升高时，TDA分子布朗运动会加快，过多的分子碰撞使得TDA更容易分散，从而能够更完全盐酸化，收率也因此大量提高。但TDA会因为过高的温度出现破坏从而影响整个反应。

3.气体保护的影响

对于气体保护的影响的研究需要在其它条件稳定的情况下进行。先用无气体保护的产品，即H1115批至H1119批，所得其平均收率为110.82%，而应用气体保护的产品为H1123批至H1127批则平均收率为111.39%。所得结果如表2所示，其显示应用气体保护方法于TDA溶剂化过程更有利于反应进行。无论是头孢菌素类成品还是其中间产物都可能受到酸碱条件的影响而发生变化，性质不稳定，应用气体保护的方式使氧气对反应的影响消失，产品避免分解。在实际生产中应用此类方法对于熔媒回收再利用率有大幅度提高，并有助于安全防火。

表1 TDA溶剂化反应的温度对收率的影响

表2 气体保护对收率的影响

4.反应收率会受盐酸用量的影响

根据化学平衡原理可明确，反应物浓度增加可对正反应有加速的作用。本研究结果显示收率最高时盐酸∶TDA为1∶2（ml/g）。过量盐酸应用对于反应只有负面作用。做为头孢唑啉钠中间体，TDA稳定性不佳，它可由于酸性物质过量而造成破坏，从而使物质出现降解。

5.洗涤方式对实验的影响

本研究将既往工艺的一次性洗涤改为现在的两次洗涤的方式，其前提是洗涤量不变。其中第一次洗涤为打浆洗涤，第二次洗涤工艺是浸洗，TDA溶剂化物在这个过程中颜色会发生变化。

三、讨论

头孢在医学体系中作为一种重要的菌素类物质而存在，并且对我们的身体健康起着较为重要的影响，因此在医学领域需要对这一物质进行较为集中的关注，进而通过对这一物质的拓展性试验来开发对人体疾病的应对层面更有效的药物。

所以其分支头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺试验也就因此而显得十分重要，但当下对这一试验机制的开发还有待完善，因此头孢唑林钠中间体TDA溶剂化物的工艺层面也就有许多需要改进的地方，而这一改进体制的进一步渗透与开发还需要我们对整个工艺体系有一个全方位的了解。

TDA溶剂化是利用溶剂化作用对TDA进行精制提纯。TDA溶剂化物是合成头孢唑林的重要的中间体，它质量的好坏，直接影响头孢唑林的质量和收率。原工艺未对TDA溶剂化物提出质量标准，湿品直接进入下一工序，导致下一工序（唑林酸缩合反应后处理）经常遇到絮状物多、难分层的问题，且生产周期长，收率和质量得不到保证。

而在相应的实验体系的进行过程中，要注重对实际的变量的控制，进而在此基础上进一步完善相应的实验数据的获取，而具体的试验变量可以通过对实际质量的硬性规定来进行一定的变量性掌控。分别从试验物质的干燥后的失重情况、水分的具体含量、相应的物质吸收与转化系数以及实际的TDA溶剂化物的色泽与光感的层面进行一定的制定，进而通过对这些变量的数据要求来对实际实验所用的盐酸量、反应的具体温度环境、所用的气体成分以及相应的静置物反应完毕后的实际洗涤与处理方式进行一定的要求。

溶剂化物经过上述一系列工艺变化使得收率提高2%。经过对TDA溶剂化物的质量控制，解决了唑林酸缩合反应后处理时絮状物多，难分层的问题，缩短了生产周期，唑林酸的质量（特别是色泽）及收率均有较大提高，成本降低，取得较好的经济收益。TDA溶剂化物经过质量控制，解决了反应中絮状物过多而难分层的问题，使得生产周期大幅度缩短，产品质量及收率明显增高，降低成本并获得更好收益。

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R943

A

1672-5018（2016）07-262-02