不同治疗时机对妊娠并发肺结核患者结局的影响

孙秀利 任倍莹 许军利



不同治疗时机对妊娠并发肺结核患者结局的影响

孙秀利 任倍莹 许军利

目的 探讨在分娩前后进行抗结核药物治疗对妊娠并发肺结核患者结局的影响。方法 收集陕西省结核病防治院于2011年2月至2015年2月收治的既往身体健康、无其他疾病史和结核病患者密切接触史的妊娠并发肺结核患者110例。根据进行抗结核药物治疗的时间，经患者知情同意，将患者分为分娩前抗结核药物治疗组(A组，68例)和分娩后抗结核药物治疗组(B组，42例)；比较两组患者肺结核病情进展情况和妊娠结局。结果 B组患者并发急性血行播散性肺结核(20例，47.62%)、结核性脑膜炎(15例，35.71%)及淋巴结结核的发生率(27例，64.29%)均显著高于A组的发生率(5例，7.35%；2例，2.94%；4例，5.88%)，两组差异均有统计学意义(χ2值分别为28.33、25.22、51.71，P值均<0.001)；B组患者足月分娩发生率(16例，38.10%)显著低于A组(61例，89.71%)，差异有统计学意义(χ2=18.26，P<0.001)；B组患者低体质量儿(23例，54.76%)、早产(20例，47.62%)及新生儿死亡(6例，14.29%)的发生率均显著高于A组(12例，17.65%；6例，8.82%；1例，1.47%)，差异均有统计学意义(χ2值分别为21.74、35.66、13.17，P值均<0.001)。结论 分娩前对妊娠并发肺结核患者行抗结核药物治疗可有效延缓患者病情进展，改善妊娠结局，治疗效果优于分娩后才开始进行抗结核药物治疗的患者。

妊娠并发症, 感染性； 结核，肺； 临床方案； 治疗结果； 方案评价

流行病学研究显示，妊娠并发结核病患者的发生率可达2%～8%；而妊娠与分娩可有效刺激结核病进入活动期，如不及时诊治均可导致妊娠结局不良，给家庭和社会带来极大负担[1-2]。已有研究显示，规范的结核病诊治可有效改善孕妇及胎儿临床预后[3]。但目前医学界对于妊娠并发结核病患者治疗时机的选择尚无明确定论。本研究以陕西省结核病防治院于2011年2月至2015年2月收治的既往身体健康、无其他疾病史、无结核病患者密切接触史的110例妊娠并发肺结核患者作为研究对象，根据抗结核药物治疗时间分为分娩前抗结核药物治疗组和分娩后抗结核药物治疗组，比较两组患者肺结核病情进展情况和妊娠结局，探讨分娩前后抗结核药物治疗对妊娠并发肺结核患者结局的影响，现报道如下。

资料与方法

一、患者一般资料

1.一般情况：收集2011年2月至2015年2月在我院住院的既往身体健康、无其他疾病史、无结核病患者密切接触史的110例妊娠并发肺结核患者作为研究对象，所有患者均符合肺结核诊断标准[4]。根据进行抗结核药物治疗的时间(患者知情同意)，将患者分为分娩前抗结核药物治疗组(A组，68例)和分娩后抗结核药物治疗组(B组，42例)。A组患者均于我院确诊并经病情沟通和宣传教育后同意及时进行抗结核药物治疗。B组患者分娩前因呼吸道症状就诊于其他医院，误诊为呼吸道感染，给予普通抗生素行常规抗感染治疗及其他对症治疗，病情未见缓解转诊至我院；入院后确诊为肺结核，但患者经病情沟通和宣传教育后仍担心抗结核药物治疗会对胎儿产生不利影响，拒绝分娩前行抗结核药物治疗。两组患者分娩前均行多普勒监测胎心，2次/d；常规B超检查。入院后，两组患者行胸部 X 线摄影或胸部CT扫描检查者分别为37例(54.41%)、22例(52.38%)。两组患者均签署知情同意书。

2.两组患者一般资料比较：A组患者68例，年龄21～35岁，平均年龄(26.84±3.20)岁；孕周17～38周，平均孕周(24.65±3.88)周；其中初产妇36例，经产妇32例；病程1～6周，平均病程(2.87±0.69)周。B组患者42例，年龄23～36岁，平均年龄(26.92±3.23)岁；孕周16～38周，平均孕周(24.57±3.84)周；其中初产妇23例，经产妇19例；病程1～7周，平均病程(2.95±0.72)周。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(表1)，因此有可比性。

3.肺结核诊断标准[4]：(1)低热、乏力、盗汗、消瘦等全身结核中毒症状，无其他原因可解释；(2)伴咳嗽、咯痰 2 周以上，或伴咯血等呼吸道症状；(3)痰抗酸杆菌涂片镜检3次均为阳性；(4)结核菌素试验(PPD试验)结果强阳性；(5)患者其他部位在铅防护服保护下行胸部 X 线摄影或胸部CT扫描，肺部可见斑点状、索条状阴影。

二、 两组患者的治疗方法

1.A组患者分娩前、后的抗结核药物治疗：妊娠期<3个月诊断为肺结核的患者先给予异烟肼(H：0.30 g/次，1次/d，)+乙胺丁醇(E：0.75 g/次，1次/d)；其中，异烟肼按照患者体质量可调节用药剂量为5～10 mg·kg-1·d-1(一般为0.30 g/次，1次/d)，结核性脑膜炎患者可用至0.6～0.8 g/d。妊娠期>3个月后加用利福平(R：0.45 g/次，1次/d)，利福平按照患者体质量可调节用药剂量为10 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过0.6 g/d。分娩后则在此基础上加用吡嗪酰胺(Z：0.5 g/次，3次/d)，疗程6个月。

2.B组患者分娩后的抗结核药物治疗：采用R-H-E-Z方案治疗6个月，具体用药与A组患者分娩后抗结核药物治疗方案一致。

3.两组患者在进行抗结核药物治疗期间的辅助治疗：均加用保肝药(护肝宁胶囊，1.05 g/次，3次/d；和(或)异甘草酸镁100 mg，静脉滴注，1次/d)和升高白细胞药物(地榆升白片，0.3 g/次，3次/d)；对于结核性脑膜炎、急性粟粒性肺结核患者根据病情可给予糖皮质激素(如醋酸泼尼松片，0.5 mg·kg-1·d-1)治疗，待症状改善、病情好转后逐渐减量，一般疗程8周，最长一般不超过12周。

4.两组患者用药期间的监测指标及不良反应处理：严格监测胎儿状况(胎心监控、B超)，以及患者的肝肾功能、血尿常规，一般每2～3周1次，根据患者病情变化及时进行检查。当出现药物不良反应时，参考李亮等[5]报道的抗结核药物不良反应处理方案。一旦出现肝功能异常(丙氨酸氨基转移酶≥3倍正常值)即停用吡嗪酰胺和利福平，加强保肝治疗，待肝功能恢复正常后再继续使用吡嗪酰胺和利福平；当白细胞<3.0×109/L，停用利福平，给予升高白细胞治疗(如地榆升白片，0.3 g/次，3次/d；或必要时采用瑞白100 μg/次，皮下注射)，恢复后再继续使用利福平。

表1 两组患者一般资料比较

三、观察指标

1.病情进展：记录两组患者中急性血行播散性肺结核、结核性脑膜炎及淋巴结结核的发生例数和发生率。

2.妊娠结局：记录两组患者足月分娩、低体质量儿(出生体质量<2500 g)、早产(28周<妊娠期<37周期间分娩)、新生儿死亡的例数和发生率。

四、统计学分析

采用数据处理软件SPSS 18.0录入数据并进行统计学分析。其中计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准为α=0.05。

结 果

一、 两组妊娠并发肺结核患者的病情进展情况

B组患者住院期间进展为急性血行播散性肺结核、结核性脑膜炎及淋巴结结核的发生率均明显高于A组患者，差异均有统计学意义(χ2值分别为28.33、25.22、51.71，P值均<0.001)(表2)。

二、两组患者妊娠结局的比较

B组患者足月分娩率明显低于A组，差异有统计学意义(χ2=18.26，P<0.001)；B组患者出现低体质量儿、早产及新生儿死亡的发生率均明显高于A组，差异均有统计学意义(χ2值分别为21.74、35.66、13.17，P值均<0.001)(表3)。

讨 论

妊娠期并发结核病易导致血行播散性结核病、重症结核病。已有研究显示，妊娠期女性因雌激素水平显著增高，可刺激体内结核分枝杆菌繁殖，病情随妊娠时间增加而进行性加重[6]；妊娠期女性微循环血管通透性增加亦可加大结核分枝杆菌进入血液的风险。产妇在第二产程用力生产时可导致肺内压力升高而导致咯血发生；同时，胎儿分娩出后膈肌下降及肺部扩张也是造成结核分枝杆菌肺内扩散感染及发生急性血行播散性肺结核的主要原因之一[7-8]。

一、妊娠并发肺结核患者的病情进展

近年来，随着抗结核化疗药物发展及相关临床研究增多，妊娠并发肺结核患者对于化疗药物的敏感性已被广泛证实，但母婴预后结局可能与抗结核药物治疗时机密切相关[9-10]。本研究结果中，B组患者急性血行播散性肺结核、结核性脑膜炎及淋巴结结核的发生率均明显高于A组，提示分娩前给予有效抗结核药物治疗可有效延缓妊娠并发肺结核患者的病情进展，与以往的研究结论相一致[11]。孕妇并发急性血行播散性结核病后，结核分枝杆菌可经血液传播至子宫内膜上，可对胎儿造成严重危害，导致胎儿缺血缺氧、发育迟缓、早产甚至流产[12]；而因活动性结核病导致机体发热，严重消耗及营养不良状态亦能够诱发早产及流产[13]。

二、两组妊娠并发肺结核患者的妊娠结局

表2 两组妊娠并发肺结核患者病情进展情况的比较

表3 两组妊娠并发肺结核患者妊娠结局的比较

本研究结果中，B组患者足月分娩率(38.10%，16/42)明显低于A组(89.71%，61/68)，差异有统计学意义；B组患者低体质量儿、早产及新生儿死亡发生率均明显高于A组，差异均有统计学意义，提示分娩前对妊娠并发肺结核患者进行抗结核药物治疗在提高足月分娩率、降低患者早产及新生儿死亡率、改善妊娠结局方面效果明显。部分学者研究显示，妊娠期并发肺结核患者于分娩前后进行治疗对胎儿生存质量有明显影响，其中产后行抗结核药物治疗的患者较产前进行抗结核药物治疗的患者其新生儿患病率增加50%～60%[14]。规范及时的抗结核药物治疗已被证实可有效治愈妊娠中、晚期并发结核病的患者，且对分娩出的新生儿无明显不良影响[15]。本研究中A组患者足月分娩率为89.71%(61/68)，而低体质量儿和早产儿发生率则分别为17.65%(12/68)，8.82%(6/68)，进一步证实此结论。

三、两组妊娠并发肺结核患者的抗结核药物治疗方案

本研究所用化疗方案中，异烟肼可经胎盘屏障进入胎儿体内，但尚未发现有明显致畸作用，故已被广泛用于妊娠并发结核病患者的治疗；乙胺丁醇在胎盘内血药浓度仅为产妇体内的25%～30%，对胎儿不良影响尚未被证实[16]。大量临床研究显示，异烟肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺联合用于妊娠期并发结核病患者安全有效[17]；但需要注意妊娠期前12周应避免应用利福平，而对于此期间出现活动性肺结核的患者应在病情控制后及时终止妊娠[18]。

综上所述，妊娠并发肺结核患者在分娩前进行抗结核药物治疗可有效延缓肺结核的病情进展，改善妊娠结局，治疗效果优于分娩后进行抗结核药物治疗的患者。但因本研究样本量较少，随访时间短，且未对抗结核药物不良反应、不同妊娠时期并发结核病的预后及母乳喂养情况进行观察，故所得结论还有待更大规模、不同角度的临床研究加以证实。

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(本文编辑：孟莉 薛爱华)

Effect on the outcome of patients with pregnancy complicated with pulmonary tuberculosis treated in different time

SUNXiu-li,RENBei-ying,XUJun-li.

TheObstetricsandGynecologyDepartmentofTuberculosisPreventionandControlInstitutionsofShanxiProvince,Xi’an710100,China

SUNXiu-li，Email：sunxiul863@126.com

Objective To investigate the effect on the outcome of patients with pregnancy complicated wtih pulmonary tuberculosis treated in different time. Methods One hundred and ten patients with pregnancy complicated wtih pulmonary tuberculosis admitted in Tuberculosis Prevention and Control Institutions of Shanxi Province were enrolled during February 2011 to February 2015. All patients were divided into the group A treated with anti-tuberculosis drugs before delivery (68 cases) and group B treated with anti-tuberculosis drugs after delivery (42 cases). The disease progression and pregnancy outcome were compared in two groups. Results The incidences of acute disseminated pulmonary tuberculosis (47.62%, 20/42), tuberculous meningitis (35.71%, 15/42) and lymphoid tuberculosis (64.29%, 27/42) in group B were significant higher than those in group A (7.35% (5/68) in acute disseminated pulmonary tuberculosis, 2.94% (2/68) in tuberculous meningitis and 5.88% (4/68) in lymphoid tuberculosis) (χ2=28.33，25.22，51.71，P<0.001). The term delivery rate (38.10%, 16/42) in group B was significant lower than that (89.71%, 61/68) in group A (χ2=18.26，P<0.001). The rates of low birth weight infant (54.76%, 23/42), premature delivery (47.67%, 20/42) and neonatal death (14.29%, 6/42) in group B were significant higher than those in group A (17.65% (12/68) in low birth weight infant, 8.82% (6/68) in premature delivery and 1.47% (1/68) in neonatal death)(χ2=21.74，35.66，13.17；P值均<0.001). Conclusion Anti-tuberculosis treatment before delivery can prevent disease progression and improve the outcome of pregnancy. The efficacy of anti-tuberculosis before delivery is better than that anti-tuberculosis after delivery.

Pregnancy complications, infectious; Tuberculosis, pulmonary; Clinical protocols； Treatment outcome； Program evaluation

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.09.011

陕西省科学技术研究发展计划(2012K16-12-05)

710100 西安，陕西省结核病防治院妇产科

孙秀利，Email：sunxiul863@126.com

2016-07-26)