血管内皮生长因子与糖尿病肾病相关性的中西医研究进展

张辉　王军　程晓霞

[摘要] 通过查阅相关文献资料，归纳国内外专家及相关机构对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）关系的研究进展，探究糖尿病肾病状态下组织细胞产生VEGF的原因、VEGF高表达对肾脏的影响以及针对该因子的中西医干预方法，以期为临床治疗糖尿病肾病提供科学的理论依据。

[关键词] 血管内皮生长因子；糖尿病；糖尿病肾病；中西医治疗；研究进展

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）07-0165-04

[Abstract] To summarize the research progress in correlation between vascular endothelial growth factor（VEGF） and diabetic nephropathy（DN） by literature review and to explore the reason of VEGF production in DN， the effect of VEGF high expression on kidneys， and the intervention therapy in both traditional Chinese and western medicine towards VEGF， thus providing theoretical foundation for clinical treatment of DN.

[Key words] Vascular endothelial growth factor； Diabetes mellitus； Diabetic nephropathy； Traditional Chinese and western medicine therapy； Research progress

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病，其微血管并发症主要为糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病肾病（DN），目前对DR的研究已较为清晰，但对DN的病因和发病机制尚未完全阐明，而血管内皮生长因子（VEGF）作为调节DN发病机制的重要细胞因子，正受到国内外越来越多的研究，本文就这一领域的研究现状作以下综述。

1 血管内皮生长因子简述

VEGF是高度保守的同源二聚体糖蛋白，其成员有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盘生长因子（PIGF）。VEGF-A是分泌性蛋白质，可以从细胞浆中分泌到细胞外[1]；VEGF-B又称相关因子（VRF），其主要作用是促进血管的生成[2]；VEGF-C可参与机体的免疫调节，与肿瘤的转移密切相关[3]；VEGF-D可通过与某些配体结合发挥促内皮迁移作用，从而促进血管生成；PIGF是从人的胎盘cDNA文库中分离纯化而得到的二聚体，与肿瘤的发生发展亦有着十分密切的关系。其中，VEGF-B和VEGF-D由于可以促进血管生成，与DN的发生发展最为密切。

2 糖尿病与血管内皮生长因子

VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞分裂原，在生理状态下，VEGF主要表达于肾小球足细胞、远端肾小管和集合管，其正常表达可以促进血管内皮细胞的分裂，维持肾小球的通透性和滤过功能，但当其过度表达时会对肾脏的结构和功能产生一定的损伤，下面主要阐述糖尿病状态下影响VEGF表达的几个主要因素。

2.1高糖与血管内皮生长因子

高糖是导致DN的最直接因素，很多实验发现在DN早期即有VEGF的高表达，其机制可能是高糖激活足细胞蛋白激酶C（PKC）和细胞外信号调节激酶（ERK），促使某些转录因子磷酸化从而增加VEGF mRNA和VEGF蛋白表达。Hoshi S等[4]通过应用分化的小鼠足细胞细胞系实验发现，在DN患者中，高糖主要通过激活PKC和ERK途径促进足细胞表达VEGF，此外，这种激活途径可被特定的PKC/ERK抗体阻止。王洁敏等[5]采用半定量RT-PCR方法及ELISA法发现不同浓度葡萄糖培养的NRK细胞在一定条件下VEGF蛋白含量及VEGF mRNA表达明显升高，并呈剂量依赖性。

2.2 缺氧与血管内皮生长因子

目前研究发现，缺氧是VEGF最重要的调节因子之一。在DM状态下，一方面红细胞内的血红蛋白糖化增加，血红蛋白与氧的结合力增强，导致氧离曲线左移；另一方面高糖可以减少2-3 二磷酸甘油酸（2.3-DPG）的产生，二者共同引起肾脏组织缺氧。而低氧可诱导炎性因子-1（HIF-1）与 VEGF级联信号通路的形式增加VEGF 的转录[6]。钟建等[7]通过动物实验发现在调控肾间质纤维化的过程中，组织或细胞内缺氧时，HIF-1 表达上调，与 VEGF启动子中的缺氧反应元件发生特异性结合，促进VEGF 表达转录和翻译。

2.3糖基化终末产物（AGEs）与血管内皮生长因子

大量的实验研究证明，氧化应激反应和高糖均可促使AGEs的蓄积，Yamaqishi等[8]及Treins等[9]通过细胞培养试验发现，在含有 AGEs 的培养基中培养的人系膜细胞VEGF的表达明显增加，进一步研究发现，AGEs通过调节胞外蛋白激酶（ERK1/ERK2）促进低氧可诱导因子HIF-1α表达，激活HIF后上调 VEGF表达。盛霞等[10]则从PEDF/VEGF的角度入手，发现RAGEs可能部分通过RAGE-p38MAPK途径介导肾小球系膜细胞VEGF表达升高，PEDF表达降低，降低PEDF/VEGF的比值，参与DN的发病。

2.4 血管紧张素Ⅱ与血管内皮生长因子

相关报道指出血管紧张素 Ⅱ（ATⅡ）促进VEGF蛋白的合成和分泌可能与高浓度ATⅡ通过增加二酰基甘油水平、活化蛋白激酶 C从而增加肾小球系膜细胞对VEGF的高表达有关[11]。Rizkalla B等[12]对1型DM大鼠的研究表明，实验第4周、第8周时AngⅡmRNA和VEGF 表达水平均较正常组上调，且上调程度与血糖浓度有一定关联。近年通过研究人的肾脏和肿瘤上皮细胞发现AngⅡ可通过AT1受体激活内质网应激IRE1/JNK/p38MAPK通路上调VEGF蛋白水平表达，从而诱导其组织的血管生成[13]。

3 血管内皮生长因子与糖尿病肾病

根据近年的基础与临床试验研究发现，VEGF对肾脏的影响是显而易见的，当其过度表达时，会造成蛋白尿的产生、肾脏的肥大及硬化以及新生血管的生成与维持。

3.1蛋白尿

VEGF可促进内皮细胞前列环素、一氧化氮、内皮素-1和Von Willebrand因子的产生，从而改变肾脏血流动力学，使肾小球长期保持在高滤过状态，最终导致蛋白尿的产生。黄娜等[14]最新研究表明糖脂代谢紊乱所致的炎症和氧化应激可以使VEGF-NO轴失衡，引起内皮细胞功能紊乱，导致2型糖尿病肾病早期尿微量白蛋白排出量增加。有学者通过对糖尿病患者进行分期发现，随着蛋白尿分期的不同，其VEGF的表达有显著的差异，且呈正相关性[15]。更有研究表明向大鼠体内注射大剂量的 VEGF可直接导致蛋白尿的发生[16]。

3.2 肾脏肥大、间质纤维化及硬化

DN的特征性病理改变是肾脏肥大、肾间质纤维化及其硬化，VEGF 可诱发FN等胞外基质沉积，促成肾小球硬化、肾小管基底膜增厚和肾间质纤维化，从而在糖尿病大鼠肾脏肥大及硬化中发挥重要作用。周青等[17]动态观察证实STZ诱导的DM大鼠肾组织中VEGF参与了早晚期蛋白尿及肾脏肥大硬化的产生。

3.3生成与稳定新生血管

国内外研究证实，VEGF是目前已知的选择性最强的血管内皮细胞促有丝分裂剂。具体机制为血管生成素与其受体结合时，内皮细胞对VEGF的敏感性增加，最终导致血管基底膜和周围细胞对血管生长的限制消除，促使新生血管生成。栾健等[18]通过对大鼠肾组织染色发现VEGF在大鼠血浆中的浓度与内皮细胞增生、K-W结节显著相关， 表明VEGF在DN血管增生中起重要作用。Ichinose等[19]针对2型DM db/db小鼠的实验研究亦发现与正常组比较，DM小鼠肾脏中内皮细胞数目增加，且差异有统计学意义。

4 干预治疗的新进展

4.1西医方面

西医治疗方法，一方面控制促使VEGF高表达的高糖、缺氧等相关因素，另一方面采用VEGF特异性的抑制剂或VEGF溶解体减少VEGF 的表达，减轻DN的结构和功能改变。有动物实验发现磷酸西格列汀这类新型降糖药物可以明显减少DN大鼠24 h尿蛋白定量及肾脏组织VEGF的表达[20]。赵东波等[21]通过对60例DN患者进行临床试验，发现厄贝沙坦联合吡格列酮药物治疗可显著降低DN患者尿VEGF水平，提高临床疗效。王帅等[22]利用VEGF受体抑制剂SU5416对DN大鼠进行治疗，发现SU5416能降低DN大鼠24 h蛋白定量、改善肾脏病理表现和上调肾小球足细胞标记蛋白水平，表明VEGF受体抑制剂对DN的治疗作用与其足细胞保护有关。

4.2 中医药治疗

大量临床和实验研究证实，中医药治疗DN疗效显著，同时对VEGF的异常表达具有调控作用。王和强等[23]通过对80例患者进行对照实验发现中药糖通饮方（药用黄芪、地骨皮、熟地黄、山药等）治疗早期糖尿病肾病能降低患者肾脏VEGF的表达，改善患者肾功能。吴竞等[24]发现对单纯2型糖尿病肾病Ⅳ期痰瘀互结证患者，利用肾复汤可有效降低患者的血清VEGF、尿蛋白及血脂水平。亦有研究称黄芪雷公藤合剂可以明显抑制VEGF在肾组织中的表达，减少蛋白排泄[25]。陈霞波等[26]采用RT-PCR方法测定D大鼠DN模型肾脏组织VEGF mRNA的表达，结果发现四种中药复方（益气养阴方组、滋补肝肾方组、补气养血方组、温肾健脾方组）均能有效降低VEGF mRNA的表达。

5总结

综上所述，VEGF在DN的的发病及进展环节中起了关键的作用，参与了DN复杂病理过程。因此，利用中医药或者中西医结合的优势，积极控制DM时促使VEGF高表达的因素，或者直接利用VEGF拮抗剂减少VEGF的产生，将成为中医药、内分泌和肾脏病学者的研究重点。

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（收稿日期：2015-10-20）