高通量透析对于维持性血液透析患者的感染风险及中长期生存状况的研究

陈彬　何强

[摘要] 目的 探讨高通量透析对于长期血液透析患者的感染风险及中长期的生存状况。 方法 采用前瞻性研究方法，选取90例时间超过3个月的长期血液透析患者，随机分为三组，分别给予高通量透析（HFHD）、低通量透析（LFHD）及混合透析（LFHD +HDF血液透析滤过），研究时间为2012～2014年。比较三组患者中的内毒素、IL-1，IL-6及TNF-α的水平及主要终点和次要终点事件的发生率。同时测定透析用水细菌、内毒素和重金属水平的变化。结果 三种透析模式在研究期间中的内毒素、IL-1、IL-6及TNF-α的水平无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。透析用水的细菌、内毒素和重金属水平均在正常范围。2012～2014年的生存率：高通量透析>混合透析>低通量透析。次要终点事件的发生率：高通量透析<混合透析<低通量透析。 结论 三种透析模式的感染风险无明显差异，可能主要与透析用水的质量有关，高通量透析患者的中长期生存率要高于混合透析和低通量透析患者，心血管事件的发生率高通量透析低于混合透析和低通量透析。

[关键词] 高通量透析；低通量透析；混合透析；内毒素；生存率

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）07-0012-04

[Abstract] Objective To investigate the infectious risk of high-flux hemodialysis （HFHD） to the patients with long-term hemodialysis and their medium and long-term survival conditions. Methods A perspective research method was adopted. 90 patients with long-term hemodialysis（over 3 months） were selected and randomly divided into 3 groups and respectively given HFHD， LFHD and mixed dialysis（LFHD+HDF） and the study duration was from 2012 to 2014. Levels of endotoxin， IL-1， IL-6 and TNF-α， together with the occurrence rate of primary and secondary endpoint events were compared. Simultaneously， the changes of levels of bacteria， endotoxin and heavy metal in the dialysis water were measured. Results The levels of endotoxin， IL-1， IL-6 and TNF-α had no obvious changes during the study with no statistical differences（P>0.05）. Levels of bacteria， endotoxin and heavy metal in the dialysis water were within the normal ranges. 2012 to 2014 year survival rate： HFHD>mixed dialysis>LFHD. Occurrence rate of secondary endpoint events： HFHD

[Key words] High-flux hemodialysis； Low-flux hemodialysis； Mixed dialysis； Endotoxin； Survival rate

高通量透析对于小分子毒素的清除率高，同时对中分子的清除明显优于常规透析，有助于改善脂质代谢、周围神经病变、肾性贫血及某些突出的临床症状如皮肤瘙痒、食欲差等[1]。但高通量透析也同时引起人们的担心，提出了透析液中的污染物是否会进入血液的问题[2]，因为高通量透析器的超滤系数较高，往往会有反超现象，若透析液不纯净，透析液中的细菌、内毒素等物质就会进入血液，对患者造成伤害，特别是感染的风险。我们通过对采用不同透析模式患者血液中炎症指标的比较，评价高通量透析和普通透析相比在感染方面是否同样安全可靠。另外尽管高通量透析有很多的优点，但国内外研究很少对患者的生存率进行报道，维持性血液透析患者生存时间的长短才是衡量一种透析方式是否有效的最佳标准，因此我们通过对采用高通量透析的血液透析患者中长期的生存率进行评价其是否具有优势。

1资料与方法

1.1 一般资料

随机选取我院2012～2014期间在我院透析的90例患者，平均透析时间为1.67年（0.5～4.7年）。其中男53例，女37例，原发病：慢性肾小球肾炎38例，糖尿病肾病28例，高血压肾病22例，多囊肾2例。入选标准：①年龄>18岁；②血液透析时间超过3个月；③研究开始前均在行低通量透析。排除标准：①最近3个月内有出血或输血史；②血液系统疾病；③各种感染；④严重营养不良；⑤肿瘤；⑥严重心力衰竭；⑦活动性系统性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、血管炎等。三组患者的年龄、性别、透析时间、原发病差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

将90例入选患者随机分为三组（分别为A组、B组、C组），每组30例，三组的治疗观察时间均为2012～2014年。A组给予高通量透析（每周3次），B组继续给予低通量透析（每周3次），C组给予混合透析（每周2次低通量透析LFHD+1次血液透析滤过HDF）。设置临床终点，主要终点为：全因死亡。次要终点（心脑血管事件）：心肌梗死、脑血管意外（包括脑出血、脑梗死）。

1.3 透析方法

透析的频率均为每周3次，每次4 h，血流量为（250～300）mL/min，透析液流量为500 mL/min；血液透析滤过（HDF）的置换量为每次25～30 L。透析液均采用标准的碳酸氢盐透析，透析液的钙浓度均为1.5 mmol/L。水处理机使用的是德国Lauer（劳尔）水机，带有两级反渗和联机热消毒功能。透析机均采用贝朗dialog+透析机。低通的透析器采用费森尤斯F6，超滤系数5.5 mL/（h·mmHg），高通的透析器采用费森尤斯的，FX60，超滤系数为30 mL/（h·mmHg）；血液滤过器采用费森尤斯F60，所有透析器透析膜的面积为1.3 m2，超滤系数为40 mL/（h·mmHg）且均为一次性，不复用。透析期间均采用低分子肝素钙抗凝。

1.4 监测指标及方法

每3个月监测患者的血清内毒素、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α），内毒素、IL-1、IL-6采用ELASA方法检测，TNF-α采用免疫组化方法检测，采样时间在间隔2 d的透析前；每3个月行透析液及反渗水的内毒素测定，每个月行反渗水及透析液的细菌培养，反渗水采样部位为水机的出口入口，输水管路的中段；透析液的采样部位在透析器的输入端；每年行反渗水的化学污染物的监测，采样部位同前。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，三组比较采用方差分析。计数资料采用百分比（%）表示，两组间的比较采用Crosstabs卡方检验。患者的生存时间用K-M法描述生存曲线，并用对数秩检验（Log-rank），P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要终点事件

高通量透析组（A组）有1例死亡，死因为脑出血；低通量透析组（B组）死亡7例，其中4例为脑出血，2例为心肌梗死，1例为高钾血症；混合透析组（C组）的死亡人数为4例，其中3例死于脑出血，1例死于癫痫。采用K-M法描述三组的生存曲线。见封三图1。三组患者的生存曲线应用Log-rank对数秩检测，生存时间A组>C组>B组（χ2=5.291，P=0.021<0.05）。

2.2次要终点事件

高通量透析组为2例，均为脑出血；低通量透析组为9例，其中脑出血5例，脑梗死2例，心肌梗死2例。混合透析组为8例，其中4例为脑出血，3例为心肌梗死，1例为脑梗死。采用折线图描述三组的次要终点事件的发病曲线。见封三图2。将2年作为时间终点，三组患者心血管事件发生率，B组>C组>A组，采用Crosstabs卡方检验两两比较，A组和B组比较，差异有统计学意义（χ2=5.455，P=0.020<0.05）；A组和C组比较，差异有统计学意义（χ2=4.320，P=0.038<0.05）；B组和C组比较，差异无统计学意义（χ2=0.082，P=0.774>0.05）。

2.3 三组患者在2012～2014年中监测的各项炎性指标（内毒素、IL-1、IL-6及TNF-α）比较

三组患者在2012～2014年中监测的各项炎性指标（内毒素、IL-1、IL-6及TNF-α）比较三个时间段差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4 2012～2014年我院透析用水化学污染物（重金属和离子）检测结果

2012～2014年我院透析用水化学污染物（重金属和离子）检测结果均符合美国AAMI和ASAIO血液透析用水水质标准。每年的各项检测指标比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.5 2012～2014年我院透析用水的内毒素测定清况

2012～2014年对水机、管路及透析器入口等各个部位的透析用水内毒素测定均符合全国血液净化标准操作规程（SOP）的标准。各季度各个部位透析用水内毒素比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

常规血液透析治疗对中分子毒素的清除不足，易引起并发症[1]，而血液透析滤过（HDF）能有效清除中分子物质，减少透析并发症，延长生存期，降低死亡率[3]，但由于HDF设备特殊、必须使用多泵透析机、设备投资大，治疗中使用置换液、消耗费用高，人员操作比较复杂而不能得到长期广泛使用。

高通量透析器超滤系数（Kuf）> 20 mL/（h·mmHg），使用高通量透析器进行的透析即为高通量透析（HFHD）。HFHD对以尿素为代表的小分子物质的清除与普通透析是相似的，而对以β2微球蛋白（β2-M）为代表的中大分子的清除增加[3]。研究证实HFHD可显著改善维持性血液透析患者生存预后[3]。2009年欧洲发表的MPO（membrane permeability outcome）研究表明，相对于低通量透析（LFHD）治疗，血清白蛋白水平<40 g/L者及糖尿病患者可从HFHD中获得生存益处[4]。2010年国内北医研究显示，单次HFHD治疗对β2-M的清除率不如血液透析滤过（hemodiafihration，HDF），但每周3次HFHD治疗清除的β2-M量明显高于每周1次HDF，观察6个月后，患者血压容易控制、血清β2-M及C反应蛋白（CRP）水平下降、血清白蛋白逐渐上升、血红蛋白达标比例也上升[5]。

目前认为HFHD降低血透患者心脑血管合并症、减少全因死亡、改善生存预后的机制与减少传统危险因素和透析相关危险因素有关[6，7]。有研究分析715例血透5年以上的患者预后，结果发现HFHD组的死亡率较LFHD组明显低（21 vs 36/1000患者年）。非糖尿病患者死亡率，高流量组为92%，而LFHD组为69%，也存在显著差异，认为高流量透析可以提高患者的长期[8，9]。本研究中也发现HFHD的生存率不但高于LFHD组也高于混合透析组。在本研究也发现患者的死亡原因主要是心脑血管疾病，高通量透析患者心脑血管事件的发生率要低于混合透析组，明显低于LFHD组，这可能是因为HFHD组可以较好的清除甘油三酯、同型半胱氨酸、糖基化终末产物（AGES）、瘦素有关。很多研究都证实高通量透析能使血浆甘油三酯明显下降[10，11]；长期的临床观察也证实HFHD对于改善尿毒症患者的脂质组成非常有意义[12，13]。研究证实HFHD能显著降低同型半胱氨酸、糖基化终末产物和瘦素水平，分别下降40%、50%和30%以上[14]。甘油三酯和同型半胱氨酸均是心血病的独立危险因素。糖基化终末产物（AGES）在终末期肾衰尤其是糖尿病肾病患者中，与动脉粥样硬化密切相关[15]。瘦素是脂肪细胞产生的与下丘脑控制食欲和能量消耗关系密切的一种蛋白质，它的水平降低有助于改善患者的营养状况[16]。

高通量透析不可避免的存在双向强迫超滤，在透析器的血液出口/透析液入口，血流侧的压力最低，而透析液侧的压力最高[17]。因此从透析液侧到血流侧存在静水压梯度。若这个梯度增大超过透析液出口处的胶体压，则出现反超滤现象，超滤系数越大，越容易出现反超滤。有研究发现在血液流量相对低的情况下，大多的高通量透析器的后2/3都存在（7～9）mL/min的反超滤[18]。若透析器对于分子量10～15000的溶质均具有高通透性，那么透析液中如果存在某些细菌产物就可进入血循环产生严重的后果[19]。因此在高通量透析中透析液的纯度尤为重要，透析用水从反渗水产生，流经管路一直到与A、B液混合后产生透析液，整个过程均要保证无菌无热源质，只有这样才能确保患者血液不会受到污染[20]。为了保证透析用水的质量，我们采取了全时全程的热消毒措施即：每班透析机热消毒、每日管路的热消毒和每周的连机热消毒等一系列措施，保证各个热消毒环节：水机-管路-血透机的一体化，真正做到无缝链接不留死角。在我们每月的细菌培养、每3个月的内毒素测定以及每年的污染物测定结果中，充分体现了我们的透析用水真正做到了不仅是无菌无热源质而且是无任何污染物；另外从患者角度，测定三组患者血中的内毒素、IL-1、IL-6及TNF-α水平，结果分析高通量透析和低通量、混合透析比较并不增加感染的风险，同时也间接反映了我们透析用水的质量。高通量透析过程中，反超滤是不可避免的但只要做到透析用水的纯度就能保证高通量透析的安全性。

[参考文献]

[1] Ok E，Asci G，Toz H，et al. Turkish Online Haemodiafiltration Study. Mortality and cardiovascular events in online haemodiafiltration（OL-HDF） compared with high-flux dialysis：results from the Turkish OL-HDF Study[J]. Nephrol Dial Transplant，2013，28（4）：192-202.

[2] Saito A. Definition of high performance membranes from the clinical point of view[J]. Contrib Nephrol，2014，173（12）：1-10.

[3] Schneider A，Drechs1er C，Krane V，et al. MINOXIS Study Investigators. The effect of high-flux hemodialysis on hemoglobin concentrations in patients with CKD：Results of the MINOXIS study[J]. J Am SocNephrol，2012，7（5）：52-59.

[4] 刘骏峰，丁峰，顾勇. 高通量透析研究新进展[J]. 中国血液净化，2014，13（4）：317-320.

[5] 王文龙，柳茂森，王会玲，等. 维持性血液透析患者营养不良炎性反应状态与其住院及死亡风险的临床研究[J].中华肾脏病杂志，2012，5（7）：383-387.

[6] 季大玺. 高通量血液透析的可能益处[J]. 中国血液净化，2005，7（5）：349-351.

[7] Paniagua R，Amato D，Vonesh E，et al. Effects of increase peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis：ADEMEX，a prospectire，randomized controlled trial[J].J Am Soc Nephrol，2002，13（6）：l307-1320.

[8] 魏丹丹，姚丽，焦亚彬，等. 维持性血液透析患者微炎症状态的临床研究[J]. 中国血液净化，201l，3（5）：136-139.

[9] Krane V，Krieter DH，Olschewski M，et al. Dialyzer membrane characteristics and outcome of patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis[J]. Am J Kidney Dis，2007，49（11）：267-275.

[10] Stenvinkel P，Barany P，Heimburger O，et al. Mortality，malnutrition and atherosclerosis in ESRD：What is the role of interleukin？[J]. Kidney Int，2002，80（1）：103-108.

[11] Yeun JY，Levine LA，Mantadilok V，et al. C-Reac rive protein predicts all cause and cardio-vascular mortality in hemodialysis patlents[J]. Am J kidney Disease，2000，35（8）：469-476.

[12] Tattersall J，Canaud B，Heimburger O，et al. European renal best practice advisory board. High-flux or low-flux dialysis：A position statement following publication of the membrane Per-meability outcome study[J]. Nephrol Dial Transplant，2010，25（11）：1230-1232.

[13] Cheung AK，Levin NW，Greene T，et al. Effects of high-flux hemodialysis on clinical outcomes：Resuits of the HEMO study[J]. J Am SocNephrol，2003，14（7）：3251-3263.

[14] 张道辉. 缬沙坦对于维持性血液透析患者微炎症和肺功能的影响探讨[J]. 河北医学，2014，20（1）：40-42.

[15] Cheung AK，Sarnak MJ，Yan G，et al. Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients：Results of the HEMO Study[J]. Kidney Int，2004，65（12）：2380-2389.

[16] 王蓓，王铠. 高通量透析对于维持性血液透析患者营养及血脂的影响[J]. 中国血液净化，2012，2（5）：252-254.

[17] Maheshwari，Samavedham，Rangaiah，et al. Comarision of toxin removal outcomes in online hemodiafiltraion and intradialytic exercise in high-flux hemodialysis：A prospective randomized open-label clinical study protocol[J]. BMC Nephrol，2012，13（2）：156.

[18] Locatelli F，Martin-Malo A，Hannedouche T，et al. Membrane permeability outcome（MPO） study group. Effect of membrane permeability on survival of hemodialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol，2009，20（2）：6453-6454.

[19] Haase M，Bellomo R，Baldwin I，et al. Hemodialysis membrane with a high-molecular-weight cutoff and cytokine levels insepsis complicated by acute renal failure：A phase 1 randomized trial[J]. Am J Kidney Dis，2007，50（6）：296-304.

[20] Haase M，Bellomo R，Morgera S，et al. High cut-off point membra-nes in septic acute renal failure：a systematic review[J]. Int J Artif Organs，2007，30（5）：1031-1041.

（收稿日期：2015-05-05）