清热利湿法治疗急性痛风性关节炎临床疗效的Meta分析

甘建平 朱丰林 李延萍 吴斌

【摘 要】目的：评价清热利湿法治疗急性痛风性关节炎疗效和安全性。方法：通过计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据库，以及PubMed外文数据库，查找国内外关于清热利湿法治疗急性痛风性关节炎的随机对照试验，检索日期自建库到2015年12月。纳入文献采用Jadad评分，运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行有效率、药物不良反应的Meta分析。结果：共纳入符合标准文献14篇，Jadad评分高质量文献3篇。Meta分析结果显示：①有效率比较，异质性检验（χ2 = 15.67，df = 13，P = 0.27 > 0.1，I2 = 17% < 50%），数据具有同质性，采用固定效应模式进行Meta分析。合并效应量为2.44，95% CI =[1.68，3.43]，合并效应量的检验 Z = 4.81，P < 0.000 01，差异均有统计学意义。置信区间落在无效线右侧，表明清热利湿法治疗组效应量大于西药对照组。②漏斗图散点分布不对称，提示纳入文献有一定选择性偏倚。③不良反应比较，清热利湿法治疗组不良反应发生率明显低于西药对照组。结论：清热利湿法治疗痛风急性期具有较好临床疗效，且不良反应少。但目前研究存在一些试验设计问题，高质量文献较少，存在一定的选择性偏倚。

【关键词】 痛风性关节炎；急性；清热利湿法；Meta分析；随机对照试验

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the efficacy and safety of clearing away heat and eliminating dampness in the treatment of acute gouty arthritis.Methods：Randomized controlled trials on the treatment of acute gouty arthritis by clearing away heat and eliminating dampness at home and abroad were searched through CNKI，VIP，Wanfang database and PubMed database（from the establishment of the database to December 2015）.Jadad was used to score the included literature and Man Rev 5.3 software provided by Cochrane network was used to carry out a Meta analysis of effective and adverse drug reaction.Results：A total of 14 literatures were included in the analysis and three of them had high quality.Meta analysis results：①Efficiency comparison and the test for heterogeneity （χ2 = 15.67，df = 13，P = 0.27 > 0.1，I2 = 17% < 50%） showed that the data had homogeneity.Fixed effect model was used to carry out the Meta analysis.The combined effect was 2.44，95% CI = [1.68，3.43]，and the test of combined effect was Z = 4.81 ，the difference being statistically significant

（P < 0.000 01）.The confidence interval was on the right side of the invalid line，which showed that the effect of the treatment group treated by clearing away heat and eliminating dampness was greater than that of the control group treated with western medicine.②The distribution of the funnel plot was asymmetrical，which suggested that there was a certain selective bias of the literature.③As for the comparison of the adverse reactions，the incidence of adverse reaction of the treatment group was significantly lower than that of the control group.Conclusion：Method of clearing away heat and eliminating dampness has a better clinical effect and less adverse reaction.But there are some experimental design problems at present，and there are only a few high quality literatures，so selective biases are inevitable.

【Keywords】 gouty arthritis；acute；clearing away heat and eliminating dampness；Meta analysis；randomized controlled trials

痛风（gout）是一种尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。中医学认为，痛风急性发作以湿热蕴结为主要病机，治疗上常以清热利湿为法。目前已有学者对中医药治疗急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）的临床疗效进行分析，如宣痹汤加减[1]、二妙散[2]、四妙散[3]等的Meta分析，均证实中药治疗AGA疗效肯定。追溯以上方剂均以清热利湿为主，然目前尚无对清热利湿法治疗AGA有效性和安全性进行系统评估。本文拟通过随机对照试验对清热利湿法系列方剂治疗AGA的疗效进行Meta分析，以评价清热利湿法治疗AGA的有效性和安全性，为后期临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据库，以及PubMed外文数据库，均检索从建库至2015年12月的全部期刊，中文检索词包括“随机对照试验”“清热利湿”“痛风”“二妙”“四妙”“通络止痛”，英文检索词包括“Randomized control trials”“The eliminating dampness and heat”“Acute gouty arthritis”“Ermiao”“Simiao”，具体检索方法为：以“清热利湿”“痛风”2个检索词组合，和与其他几个检索词联合检查，尽可能降低漏检可能性。

1.2 纳入标准 ①符合急性痛风性关节炎的西医诊断[4]和痛风湿热蕴结证[5]的中医诊断标准的文献。②研究方法为随机对照试验的文献。③治疗方案为治疗组予清热利湿法，对照组予常规西药口服，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱单用或联用的文献。④疗效评价完整，参照国家中医药管理局制订的《中医病证诊断疗效标准》。显效：临床症状缓解，关节红、肿、热、痛消失，局部无任何反应，活动如常，血尿酸值降至正常范围，肾功能好转。有效：关节肿胀减退，疼痛缓解，血尿酸值下降，但未达正常范围。无效：临床症状无改变，关节红、肿、热、痛症状改善不明显，活动仍受影响，血尿酸值未下降。

1.3 排除标准 ①文献及数据不完整，文献重复发表者；②治疗方案中联合其他药物、方法者；

③治疗组与对照组样本量差距 > 50%，或 < 30例的文献；④综述文献及动物实验文献。

1.4 文献筛选与质量评价 文献由2名研究者依据纳入及排除标准分别独立进行筛选，意见不一致时通过讨论决定，并提取筛选后文献收集病例的基本资料。按照Jadad量表及标准对文献质量进行评分，具体标准见表1。

1.5 统计学方法 采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应量，计量资料采用加权均数差（WMD）作为效应量，各效应量均以95%CI表示。采用χ2检验进行异质性分析。当研究结果具有同质性（I2≤50%，P≥0.1）时，采用固定效应模型分析；当研究结果间具有异质性（I2 > 50%，P < 0.1）时，分析异质性产生的原因，若无法判断异质性的来源，选用随机效应模型，进行Meta分析。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果及纳入文献情况分析 初步检索得到文献共281篇，最终纳入14篇。治疗组606例，不良反应12例，占2%；对照组545例，不良反应76例，占14%；2组共1151例。纳入文献一般情况见表2，不良反应情况见表3。

2.2 纳入文献质量评价 按照Jadad量表及标准对文献质量进行评分，纳入的文献中有3篇文献[11，14，16]为高质量文献，其余均为低质量文献。见表4。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 清热利湿法治疗AGA的总有效率 以治疗组和对照组的总有效率作为评价，共纳入14篇文献。各组间异质性检验（χ2 = 15.67，df = 13，P = 0.27 > 0.1，I2 = 17% < 50%），显示2组数据无明显异质性，采用固定效应模式进行Meta分析。合并效应量OR = 2.40，95% CI = [1.68，3.43]，合并效应量的检验 Z = 4.81，P < 0.000 01，差异有统计学意义。置信区间落在无效竖线右侧，表明清热利湿法治疗组效应量大于对照组。见图1。

2.3.2 清热利湿法治疗AGA的不良反应 经统计，共有8篇文献[7，9-12，14，17，18]记录有不良反应情况，另有2篇文献[16，19]记录治疗组和对照组无明显不良反应。治疗组不良反应多表现为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，对照组不良反应多表现为皮疹、瘙痒、白细胞减少、头晕、肝功能损伤及胃肠道反应。以治疗组和对照组的不良反应发生率作为评价，共纳入8篇文献。各组间异质性（χ2 = 7.26，df = 7，P = 0.4 > 0.1，I2 = 4% < 50%），显示2组数据异质性较小，采用固定效应模式进行Meta分析。合并效应量OR = 0.12，95% CI = [0.06，0.21]，合并效应量的检验Z = 7.01，P < 0.000 01，差异有统计学意义。表明治疗组不良反应发生率低于对照组。见图2。

2.3.3 文献偏倚性分析 漏斗图主要观察Meta分析结果是否存在偏倚，如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图。清热利湿法治疗急性痛风性关节炎有效率及不良反应的漏斗图的散点分布较不对称，说明纳入文献有一定的发表偏倚性。见图3、图4。

3 讨 论

3.1 清热利湿法治疗AGA 目前，我国AGA的患病率约为0.34%～2.84%，且有逐年升高的趋势[20-21]。痛风性关节炎急性发作以关节红肿热痛为突出表现，常并发动脉粥样硬化以及高血压、高脂血症、心脑血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭等[22]。现代医学认为，急性发作是由于尿酸盐结晶沉积在关节腔、软组织、软骨及肾脏等部位，通过激活吞噬细胞、炎性体、TOLL样受体等途径介导炎症反应[23-24]。历代医家均认为湿热阻滞经络为痛风的病机[25-27]，拟清热利湿法治疗效果肯定。现代临床药理研究表明，清热类药物大多有抗炎、解热、调节免疫等作用[28]，能够抑制急性炎症反应，如苍术、黄柏、金银花可消除局部炎症反应，从而缓解关节红肿疼痛等症状；山慈菇清热解毒，消肿散结化痰，有迅速消除关节肿痛的作用[29]。利湿类药物具有抗炎、降尿酸、保护肾脏的功能，如萆薢可降低尿酸[30]；土茯苓有明显的降尿酸和保护肾脏作用[31-32]。显然清热利湿治疗痛风急性期具有理论和实践基础。

3.2 清热利湿治疗AGA的Meta分析 本文共纳入病例1151例，所纳入的样本量足够大，同时所纳入的文献均为随机对照临床试验研究，有3篇高质量的文献，因此本Meta分析具有较高的可信度。2组疗效的Meta分析结果显示，合并效应量OR = 2.40，95% CI = [1.68，3.43]，合并效应量的检验 Z = 4.81，P < 0.000 01，差异均有统计学意义。由图1可以看出，此Meta分析中有9条95%CI横线与无效竖线相交，说明这9篇文献中2组治疗效果差异无统计学意义（P ﹥ 0.05），其余5条95%CI横线与无效竖线不相交，说明这5篇文献中2组治疗效果差异有统计学意义（P ﹤ 0.05）。当总体OR > 1，研究的95%CI的高端和低端都不与等效线相交，图形（菱形）位于等效线右侧时，表示治疗组效应量大于对照组，即清热利湿法治疗组的有效率大于西药组。漏斗图上的散点分布较不对称，说明纳入文献有一定选择性偏倚（如发表性偏倚、引用偏倚等）、真实异质性、抄袭。2组不良反应的Meta分析结果显示，合并效应量OR = 0.12，95% CI = [0.06，0.21]，合并效应量的检验Z = 7.01，P < 0.000 01，差异均有统计学意义。由图3可以看出，此Meta分析中有4条95%CI横线与无效竖线相交，说明这4篇文献中2组不良反应发生率的差异无统计学意义（P ﹥ 0.05），其余4条95%CI横线与无效竖线不相交，说明这4篇文献中2组不良反应发生率的差异有统计学意义（P ﹤ 0.05）。当总体OR < 1，研究的95%CI的高端和低端都不与等效线相交，图形（菱形）位于等效线左侧时，表示治疗组效应量小于对照组，即清热利湿法治疗组的不良反应发生率小于西药组。本研究证实了清热利湿法治疗痛风急性期的临床疗效肯定，且不良反应明显少于对照组，安全性高，可为清热利湿法在临床中的应用提供有参考价值的循证医学证据。

3.3 问题与展望 本研究未检索到国外相关文献，纳入的文献都是国内已发表的。无法检索到未发表研究和阴性结果的研究，由于阴性结果的研究不易被报道，且只有10篇文献研究谈及不良反应，导致存在一定的选择性偏倚；试验设计不规范，文献中均未采用双盲法，少数文献提到具体的随机方法、退出及失访。本文纳入文献的临床疗效标准过于主观，人为因素影响过大，可能直接影响有效率的高低，但显效率低约50%。介于临床研究者采用不同的疗效评价标准，对照组药物选择的不同，为减小选择性偏倚，故本研究选择符合纳入标准的14篇临床研究。本文有不足之处，如符合纳入标准的文献过少，高质量文献更少，某一经典方剂或者同一药物对照的文献极少。同时借此呼吁临床研究者采用更具体的、严格的研究方法完成有关痛风疗效的观察，也希望能够出现更多高质量的临床观察文献。虽然经Meta分析表明清热利湿法治疗组的有效率高于对照组，不良反应小于对照组；但是Meta分析本身也存在局限性，它只是对现有的临床研究进行综合分析的结果，并不能取代大规模、多中心的随机对照试验。因此，还需要更多大规模、高质量的临床研究来补充和验证，使得结论更加具有真实性，成为价值更高的循证医学证据。此外还可探究影响清热利湿法治疗痛风急性期疗效的因素，明确该治法适应的患者群，可进一步提高临床显效率，彰显中医优势特色，为中医药的分层或精准治疗探索新路径。

4 参考文献

[1] 平凡，李成荫，朱丰林，等.宣痹汤加减治疗痛风性关节炎临床疗效的Meta分析[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（21）：193-196.

[2] 唐诗韵，万雪梅，贾琴，等.二妙散系列方治疗痛风的系统评价[J].中药药理与临床，2014，30（6）：198-202.

[3] 杜明瑞，郭志忠，冯福海.四妙散为主方治疗痛风性关节炎疗效与安全性的系统评价[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（13）：212-216.

[4] Wallace SL，Robinson H，Masi AT，et al.Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout[J].Arthritis Rheum，1977，20（3）：895-900.

[5] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：31.

[6] 范雪瑾.加味四妙散治疗痛风53例——附西药治疗46例对照[J].浙江中医杂志，2002，37（6）：243.

[7] 任延明，文绍敦，洒玉萍，等.清热利湿、化瘀祛浊法治疗急性痛风性关节炎的临床观察[J].四川中医，2007，25（9）：45-46.

[8] 牛淼.四妙散加味治疗急性痛风性关节炎99例[J].黑龙江中医药，2008，37（6）：19-20.

[9] 余珊珊，黄延荣.清热利湿解毒法治疗急性痛风性关节炎的疗效观察[J].湖北中医杂志，2008，30（9）：32-35.

[10] 邹艳红，李泽光，张淑杰.利浊定痛饮治疗湿热阻络型痛风的临床疗效观察[J].中医药学报，2010，38（3）：113-114.

[11] 康纯.清热利湿通络汤治疗急性痛风性关节炎随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2012，26（11）：35-37.

[12] 王慧莲，王济华，周全，等.痛风克颗粒治疗急性痛风性关节炎40例临床观察[J].世界中西医结合杂志，2012，7（7）： 599-603.

[13] 严立平，周正球.清热利湿方治疗急性痛风性关节炎38例临床观察[J].杏林中医药，2012，32（6）：600-601.

[14] 覃崇宁，何坚，韦无边.清热利湿通络方治疗急性痛风性关节炎随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2013，27（6）：37-39.

[15] 黄铮，王一飞，张明.清热利湿通络方治疗急性痛风性关节炎32例临床观察[J].新中医，2013，45（12）：85-87.

[16] 范小五.清热利湿通络汤治疗痛风性关节炎随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2013，27（6）：22-23.

[17] 陈亚萍.清热通络泄浊汤治疗急性痛风性关节炎45例[J].浙江中西医结合杂志，2014，24（3）：259-260.

[18] 高辉，李泽光，杜洪波.四妙丸加味治疗急性痛风性关节炎临床观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2014，35（18）：2664-2665.

[19] 戴敏，张莹.中医药治疗痛风性关节炎39例临床观察[J].中国民族民间医药，2015，24（7）：49-50.

[20] 中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2011，15（6）：410-413.

[21] 葛均波，徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：856.

[22] Choi HK，Ford ES，Li C，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout：the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arthritis Rheum，2007，57（1）：109-115.

[23] Martinon F.Mechanisms of uric acid crystal-mediated autoinflammation[J].Immunol Rev，2010，233（1）：218-232.

[24] Mitroulis I，Kambas K，Chrysanthopoulou A，et al.Neutrophil extracellular trap formation is associated with IL-1β and autophagy-related signaling in gout[J].PLoS One，2011，6（12）：e29318.

[25] 杨良山，钟琴.从叶天士学术思想探讨痛风性关节炎湿热蕴结证的发病机制[J].风湿病与关节炎，2014，3（9）：66-67，77.

[26] 万春平，李兆福，徐翔峰，等.急性痛风性关节炎免疫学发病机制研究进展[J].风湿病与关节炎，2012，1（4）：52-55.

[27] 王义军.痛风性关节炎的辨证论治[J].中医药导报，2015，21（3）：89-90.

[28] 李锐奇，白明，苗明三.清热药的特点及现代研究[J].中医学报，2013，28（7）：1003-1005.

[29] 孟德儒.青风忍冬丸治疗痛风性关节炎66例临床观察[J].河北中医，2011，33（4）：514-515.

[30] 李琦，陈宇纵，辛海量.山慈菇的化学成分及药理作用研究进展[J].药学实践杂志，2014，32（4）：250-253.

[31] 孙红，王少明，庄捷，等.土茯苓等中药抑制URAT1表达及降尿酸作用筛选研究[J].中国临床药理学与治疗学，2012，17（4）：403-407.

[32] 徐婷婷，承志凯，尹莲，等.土茯苓抑制黄嘌呤氧化酶活性的物质基础研究[J].中药材，2012，35（4）：582-585.

收稿日期：2016-01-29；修回日期：2016-06-08