环孢素A药物相互作用及临床应用

胡宁宁　张翠欣　韩旭

050051　石家庄市，河北医科大学第三医院临床药学部(胡宁宁、张翠欣)，药剂科(韩旭)



·综述与讲座·

环孢素A药物相互作用及临床应用

胡宁宁张翠欣韩旭

050051石家庄市，河北医科大学第三医院临床药学部(胡宁宁、张翠欣)，药剂科(韩旭)

【摘要】环孢素A作为一种强效免疫抑制剂，在1978年首次用于临床肾移植受者抗排斥反应的治疗，近年来随着研究的不断深入，环孢素A联合其他药物在神经系统疾病、溃疡性结肠炎、干眼症、再生障碍性贫血、肾病综合征、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫缺陷疾病领域也有很好疗效。但环孢素A血药浓度受许多因素的影响，如年龄、性别、药物、食物、环境等。不同个体对环孢素A的吸收、代谢也存在差异。本文就近年环孢素A药物相互作用及临床应用进行综述。

【关键词】环孢素A；临床应用；相互作用

环孢素A是1971年从真菌中分离提取的一种由11种氨基酸组成的亲脂性环多肽，具有很强的免疫抑制作用，通过抑制T淋巴细胞增殖和IL-2的产生及阻断γ-干扰素的释放而发挥作用，主要应用于临床器官移植患者。现也广泛用于肾病综合征、红斑狼疮等自身免疫性疾病。因其生物利用度低，治疗窗窄，药动学个体差异大，不良反应多，则环孢素A血药浓度受许多因素的影响。本文就近年环孢素A药物相互作用及临床应用进行综述。

1环孢素A药代动力学

环孢素A口服吸收差且不完全，个体差异较大且受很多因素影响。主要由肝脏代谢、胆汁排泄，仅约0.1%的药物以原药形式从尿中排出，在全血或血浆中的达峰时间为3.0～6.0 h，吸收半衰期为0.6～2.3 h，生物利用度为5%～89%，与红细胞及血浆蛋白结合率很高，全血浓度与血浆浓度之比约为2.0[1]。许多研究表明CYP3A4、CYP3A5及MDR1基因多态性对环孢素A药代动力学产生影响[2]。环孢素A的代谢与年龄也有关，儿童半衰期短，用药量比成人高。

2环孢素A药物相互作用

环孢素A经肝药酶P450代谢，与环孢素结合蛋白(CyP)结合形成复合物，再与神经钙蛋白(CN)结合后抑制其磷酸酶活性，从而影响IL-2及其他因子的转录、阻断T细胞激活，使T细胞处于G0期，不能向G1期过渡。因此经肝药酶P450代谢的药物、食物都可能与环孢素A发生相互作用。药物与食物对环孢素A血药浓度的影响[3,4]。见表1。

3环孢素A的临床应用

3.1器官移植1978年环孢素A开始用于临床，并成功的用于移植器官抗排斥反应的治疗，使移植受者1年存活率由50%升至80%，5年存活率从25%升至60%，极大提高了移植器官的成活率[5]。目前环孢素A是应用最为广泛的免疫抑制剂之一，由于环孢素A不抑制吞噬细胞，且并发症的发病率也明显减少。不仅用于肝脏、肾脏、心脏等同种异体移植，也在小肠移植、角膜移植、骨髓移植中取得很大抗排斥效果。

3.2神经系统疾病环孢素A具有神经保护作用，在急性缺血性脑卒中也起神经保护作用。Wang等[6]发现环孢素A能使细胞色素C和Caspase-3表达明显减少，细胞活力增加，凋亡率下降。说明环孢素A对小鼠缺氧缺血脑神经损伤中的神经细胞有一定的保护作用。Roozbehi等[7]研究环孢素A对SD大鼠脊髓运动神经元损伤的影响，发现环孢素A可以改善脊髓损伤中部分运动功能组织学形态，使神经元的退变延缓。提示环孢素A与环孢素结合蛋白结合形成的复合物，抑制钙调磷酸酶的活性，阻止IL-2的转录，阻断T细胞的生长和分化，起到保护神经元的作用。神经元损伤后，线粒体通透性增大，Ca2+转运与线粒体膜通透性转换孔(MPTP)结合位点结合，引起MPTP开放，激活Caspase-3，使细胞调亡。而环孢素A可与线粒体基质的环孢素A受体D结合，抑制MPTP的开放，使细胞调亡延缓，因此起到对神经细胞的保护作用。

3.3溃疡性结肠炎(UC)UC是较常见的消化系统疾病，由肠道感染和炎症导致肠黏膜屏障功能障碍，通透性增加，诱发或加重肠道炎症。糖皮质激素类药物能够有效控制许多UC患者的病情，但部分重度患者对糖皮质激素的治疗无效。近年临床用环孢素A治疗重度难治性UC，其作用机制：降低结肠匀浆中过氧

表1　药物与食物对环孢素A血药浓度的影响

化酶活性和抑制细胞因子的表达；通过降低肌球蛋白轻链激酶表达，使肠黏膜通透性降低，达到抗结肠炎作用。单一疗法静脉注射环孢素A(4 mg/kg)优于静脉注射类固醇，缓解率高[8]。但环孢素A不良反应较多，常间断性或联合激素用药。Molnár等[9]研究急性、重度UC患者静脉注射环孢素A(1 mg/kg)和甲泼尼龙，1周后口服环孢素A(4～5 mg/kg)，1年内可避免结肠切除术者66%。提示环孢素A联合激素能够有效的缓解急性、重度UC，并较长时间内可避免结肠切除术。

3.4干眼症干眼症是由许多原因引起的泪液不足或泪液膜的过度蒸发，导致眼睑表面损坏的一类疾病。炎症和细胞凋亡在其发病中起重要作用，引起组织损伤、T淋巴细胞活化，形成更多的炎性物质，使干眼病加重。临床上局部给予环孢素A可以使泪液增加、减少眼表损害[10]。Perez-Rico等[11]对29例干眼病患者均外用0.05%环孢素眼用乳膏，2次/d，润滑剂滴眼液每天5次，随访1年。在治疗前和治疗3个月、12个月时对角膜中央镜面进行镜检。显示环孢素A显著降低结膜上皮细胞凋亡，增加泪液和炎性细胞因子，对干眼症有良好的改善效果。Jadidi等[12]对34例慢性芥子气损伤性干眼病患者进行疗效观察。同样环孢素滴眼液可减轻眼表炎症、改善泪膜稳定性。

3.5再生障碍性贫血再生障碍性贫血是多种原因所致的骨髓功能障碍、T细胞免疫异常、造血细胞损伤，表现为全血细胞减少、贫血、出血和感染。环孢素A可调节T细胞亚群比例，抑制Th1亚群、减少IL-2生成，抑制T淋巴细胞的活性，达到治疗再生障碍性贫血的效果。静脉注射环孢素A治疗再生障碍性贫血比口服环孢素A疗效更佳，低剂量比高剂量更安全有效、经济[13]。长期服用环孢素A会出现许多不良反应，则临床常联合用药。环孢素A联合抗人T淋巴细胞免疫球蛋白治疗再生障碍性贫血，生存率87.5%，缓解率83.3%，效果均比单一药物治疗再生障碍性贫血好，不良反应少，病死率低[14]。

3.6血小板减少性紫癜(ITP)环孢素A治疗ITP，能够升高血小板数目，减少患者出血症状。Jhaveri等[15]发现，环孢素A联合利妥昔单抗能够很好的治疗严重或顽固性ITP。因利妥昔单抗抑制B细胞和CD20增殖，环孢素A能抑制辅助性T细胞的激活和淋巴因子的产生，减少血小板的破坏。两药联用能提高临床疗效，并减轻服用环孢素A的不良反应。Cui等[16]表明，难治免疫性ITP用环孢素A联合生成素比单用生成素疗效好，复发率低，耐受性高，不良反应少。他们认为，环孢素A和生成素治疗ITP的作用机制不同，环孢素A是通过抑制免疫应答来阻止血小板减少，而生成素能生成血小板，因此联合应用疗效更佳。

3.7系统性红斑狼疮(SLE)SLE是一种多发于青年女性的自身免疫性炎症性结缔组织病，病因尚未明确，大量研究显示与遗传、感染、免疫异常和环境因素有关。临床表现为血液系统异常和脏器损伤，伴有贫血、白细胞计数减少、血小板降低等症状。Lai等[17]研究糖皮质激素和环孢素A对SLE患者骨代谢和血清成纤维细胞生长因子(FGF-23)的影响。发现与健康人比，SLE患者骨密度低，骨质少，易得骨质疏松症，FGF-23显著升高；糖皮质激素与甲状腺激素、C-末端肽胶原和骨钙素和环孢素A与FGF-23均呈正相关。虽环孢素A与糖皮质激素合用具有降低维生素D和骨钙素的活性，减少骨转换。但环孢素A能够增加抑制骨形成的FGF-23因子，故需定期检查骨质疏松症，调整环孢素A用量。而Banno等[18]发现有无骨质疏松对SLE患者的骨密度没有影响，且环孢素A能够增加骨的形成和骨密度。提示中老年SLE患者应降低环孢素A的用量，且采用联合治疗法，经济又安全。

3.8肾病综合征环孢素A联合激素治疗难治性肾病综合征，主要抑制辅助性T细胞增殖、淋巴因子IL-1的产生及IL-2受体的表达，从而减少大量蛋白尿的产生。Shin等[19]用环孢素A治疗肾病综合征，发现24 h尿蛋白明显下降，血清白蛋白增加。治疗后进行第二次肾活检，所有指标几乎接近于正常人。Tao等[20]研究肾病综合征和特发性膜性肾病患者应用低剂量的环孢素A 6个月以上，能够很好地控制病情，且维持CR不复发。采用环孢素A联合泼尼松治疗糖皮质激素依赖性肾病综合征患者，不仅能够减少尿蛋白量，改善肾小球的功能，还不会加速骨质疏松症[21]。虽然环孢素A用于治疗肾病综合征疗效显著，但应该严格掌握环孢素的剂量，监测血药浓素及肌酐、尿素水平，必要时及时调量或停药。

3.9狼疮性肾炎狼疮肾炎是系统性红斑狼疮最常见的症状之一，表现为溶血性贫血或白细胞减少或血小板减少、血沉加快、白蛋白降低等症状。环孢素的免疫抑制作用可以维护肾小球的滤过作用，减少尿蛋白排泄，保护肾脏功能。环孢素A对Ⅳ、Ⅴ型狼疮肾炎的治疗较好，有效率达90%[22]。单独用环孢素A治疗狼疮肾炎效果良好，但环孢素A减量过快或停药后，患者的复发率很高，这对于狼疮肾炎患者维持长期缓解效果不佳，应注意联合用药。Aragon等[23]对13例儿童重症狼疮肾炎患者进行回顾性的研究，发现环孢素A有显著的抗蛋白尿和抑制组织学改变效果。Zavada等[24]发现环孢素A比环磷酰胺能更好地保护肾功能，在治疗期间虽然出现血清肌酐增加和高血压等不良反应，但都经对症治疗后减轻或消失。

3.10免疫球蛋白A肾病(IgA肾病)环孢素A治疗IgA肾病可能通过调节T细胞介导的细胞因子，从而恢复肾小球基底膜电荷的选择性，也可能通过抑制血管通透性因子而发挥作用的[25]。环孢素A联合激素治疗IgA肾病比单独用激素疗效好[26]，24 h尿蛋白排泄下降，血清白蛋白升高，有较高的缓解率，尤其治疗三级IgA肾病，安全且有效。环孢素A和类固醇能有效减少蛋白尿和缓解儿童IgA肾病[27]。成年IgA肾病患者服用环孢素A治疗后的缓解率比原发性肾病综合征患者高[28]。

3.12其他疾病环孢素A治疗创伤失血性休克[32]、类风湿性关节炎[33]、免疫性复发性流产、复发性急性髓性白血病、重度湿疹、口腔扁平苔藓、重型颅脑损伤、白塞氏病、重症皮肌炎、内分泌性突眼症、延缓心肌缺血再灌注损伤[34]、儿童慢性特发性荨麻疹、抑制乳腺癌细胞和宫颈癌增殖等疾病，有良好疗效。

随着临床研究的不断深入，环孢素A的应用也越广泛。但它的生物利用度和个体差异较大，儿童代谢快，可适当加量；老年人肝肾功能减慢或病变应减量。且血药浓度影响因素众多，则应严格控制环孢素A的用量，定期监测其血药浓度及肝肾功能，以减少不良反应和相互作用的发生，使患者得到更好地治疗。

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(收稿日期：2015-12-08)

【中图分类号】R 917

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)09-1405-04

通讯作者：张翠欣，050051石家庄市，河北医科大学第三医院临床药学部；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.09.042

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