阿托伐他汀对急性心肌梗死患者核因子κB65介导炎症反应的作用

隋瑜，王春艳



阿托伐他汀对急性心肌梗死患者核因子κB65介导炎症反应的作用

隋瑜，王春艳

［摘要］目的探讨急性心肌梗死(AMI)患者核因子κB65(NF-κBp65)介导的炎症反应，评价阿托伐他汀对此炎症反应的影响。方法经患者知情同意，并签署知情同意书后，将78例AMI患者分为A、B 2组，除基础治疗外分别给予阿托伐他汀20 mg和40 mg睡前服用;另取30例健康成人作为对照组，测定并分析AMI患者NF-κBp65水平及其介导的炎性因子的变化。结果AMI患者NF-κBp65、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6水平均高于健康人群，差异有统计学意义(P＜0．05);AMI患者治疗后NF-κBp65、MCP-1、IL-1、IL-6水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0．05)，谷丙转氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK)水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)，B组治疗后的NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平显著低于A组，差异有统计学意义(P＜0．05)。结论急性心肌梗死作为动脉粥样硬化发展期的急性过程，其发病伴随NF-κB介导的炎症反应的参与。阿托伐他汀可能通过抑制NF-κB的表达降低急性心肌梗死患者NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平，且抑制作用呈剂量依赖性。

［关键词］急性心肌梗死;核因子κBp65;炎症因子;阿托伐他汀

［作者单位］265700山东龙口，龙口市人民医院

急性心肌梗死(acutemyocardial infarction，AMI)作为冠心病的一种，以动脉粥样硬化(AS)为发病基础［1］，单个核细胞核因子-κB(NF-κB，nucler factorκB)是炎症反应发生的诱发因素之一，参与到炎症反应扩大和持续的生物学机制中［2］。阿若伐他汀是冠心病治疗的常规药物，能够延缓并逆转AS的发展，其抗炎作用及其机制已经成为近期研究热点［3］。本研究旨在观察不同剂量阿若伐他汀对AMI患者体内炎症因子水平的影响，探讨急性心肌梗死患者核因子κB65(NF-κBp65)介导的炎症反应，评价阿托伐他汀对此炎症反应的影响，为临床AMI治疗方案选择提供理论依据。

1　资料与方法

1．1临床资料选取78例2013年12月至2014 年12月我院收治的住院AMI的患者作为研究对象，所有患者均符合美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)制定的诊断标准［2］。经患者知情同意，并签署知情同意书后，将78例患者分为A组和B组，A组40例，男性29例，女性11例;年龄30～87岁，平均(66．29±9．57)岁;B组38例，男性26例，女性12例;年龄34～84岁，平均(64．32±13.58)岁。病例排除标准:(1)合并心力衰竭、未得到有效控制的严重高血压、脑血管病、糖尿病、甲状腺疾病、周围血管病、恶性肿瘤、风湿性疾病、严重肝肾疾病者;(2)严重感染、大手术患者;(3)入院前的2个月已服用非甾体抗炎药和(或)抗凝药和(或)调脂药者;(4)哺乳期及妊娠期的妇女。2组患者性别、年龄等基本资料比较差异无统计学意义(P＞0．05)。选取来我院体检的30例健康人群作为对照组。本研究获得健康人群、患者及其家属同意，并获得医院伦理委员会批准。

1．2方法(1)治疗方案。所有的患者入院后均给予氯吡格雷和拜阿斯匹林等基础治疗，A组在此基础上给予阿托伐他汀(商品名为立普妥，辉瑞制药公司生产，每粒剂量20 mg，下同)20 mg睡前服用;B组每天基础药物治疗外均给予阿托伐他汀40 mg睡前服用，持续服用2周。所有患者在入院第1和第14天时抽取空腹静脉血10 ml。(2)检测指标。分别测定患者治疗前后血液中的NF-κBp65、单核细胞趋化因子(MCP-1)、白细胞介素-1 (IL-1)、IL-6、谷丙转氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK)水平，健康人群仅测定NF-κBp65、MCP-1、IL-1、IL-6水平。其中，NF-κBp65测定采用双抗夹心的ABC-ELISA法测定。MCP-1、IL-1、IL-6采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，参照试剂盒说明书(由晶美生物技术公司(北京)提供)操作，ALT、CK采用全自动生化仪测定，所用试剂由美康生物技术公司(宁波)提供。比较健康人群以及患者治疗前后的核因子及其介导炎症因子水平。

1．3统计学处理采用SPSS 19．0软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2　结果

2．1 AMI患者与健康人群各项生化指标比较患者NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0．01)。见表1。

表1　急性心肌梗死患者与健康人群各项生化指标比较(μg/L，±s)

表1　急性心肌梗死患者与健康人群各项生化指标比较(μg/L，±s)

注:与健康人群比较aP＜0．01。AMI:急性心肌梗死;NF-κBp65:单个核细胞核因子κBp65;MCP-1:单核细胞趋化因子-1;IL-1:白细胞介素-1;IL-6:白细胞介素-6

组别　例数　NF-κBp65　MCP-1　IL-6　IL-1 AMI患者　78 98．72±5．48a240．24±87．89a12．23±3．32a24．22±0．76a．34健康人群　30 22．34±6．51 101．78±65．23 6．12±0．82 8．67±0

2．2阿托伐他汀对核因子κBp65影响A、B组患者治疗后NF-κBp65与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0．01);B组治疗后NF-κBp65水平明显高于A组，差异有统计学意义(P＜0．01)。见表2。

表2　急性心肌梗死患者口服阿托伐他汀后NF-κBp65变化(μg/L，±s)

表2　急性心肌梗死患者口服阿托伐他汀后NF-κBp65变化(μg/L，±s)

注:与治疗前比较aP＜0．01;与A组治疗后比较bP＜0．01。A 组:基础治疗+20 mg阿托伐他汀，B组:基础治疗+40 mg阿托代他汀

组别　　例数　　治疗前　　治疗后A组　40　86．72±21．42　54．38±11．7aB组　38　102．11±31．54　75．57±19．8ab

2．3阿托伐他汀对核因子κBp65介导的细胞因子的影响A、B 2组患者口服阿托伐他汀治疗后，患者MCP-1、IL-1和IL-6水平显著降低，差异具有统计学意义(P＜0．05)，B组各细胞因子水平降低程度高于A组，差异有统计学意义(P＜0．01)。见表3。经口服阿托伐他汀治疗后，2组患者体内ALT和CK水平较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0．05)。见表4。

表3　阿托伐他汀对NF-κBp65介导的细胞因子MCP-1、IL-1及IL-6的影响(μg/L，±s)

表3　阿托伐他汀对NF-κBp65介导的细胞因子MCP-1、IL-1及IL-6的影响(μg/L，±s)

注:与治疗前比较aP＜0．01;与A组治疗后比较bP＜0．01。A组:基础治疗+20 mg阿托伐他汀，B组:基础治疗+40 mg阿托代他汀。MCP-1:单核细胞趋化因子-1，IL-1:白细胞介素-1，IL-6:白细胞介素-6

组别　例数MCP-1　IL-1　IL-6治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后A组　40　220．24±87．89　124．38±31．17a　25．48±3．38　23．35±2．19a　14．81±2．36　12．25±2．36aB组　38　238．11±81．02　146．57±43．98ab　24．13±2．65　19．87±2．12ab　13．14±2．17　10．37±1．54ab

表4　阿托伐他汀对NF-κBp65介导的细胞因子ALT、CK的影响(μg/L，±s)

表4　阿托伐他汀对NF-κBp65介导的细胞因子ALT、CK的影响(μg/L，±s)

注:与治疗前比较aP＜0．01。A组:基础治疗+20 mg阿托伐他汀，B组:基础治疗+40mg阿托代他汀。ALT:谷丙转氨酶，CK:肌酸激酶

组别例数ALT　CK治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后A组　40 26．80±24．36 40．55±27．18a56．54±28．35 86．27±24．28aB组　38 27．45±23．17 44．28±24．17a72．43±25．06 93．52±20．47a

3　讨论

NF-κBp65广泛参与了淋巴细胞分化、免疫反应、细胞内信息传送和生长控制，各种疾病均与NF-κBp65的异常激活有关。NF-κBp65的靶点有很多，最早是由Sato等［6］在AMI患者体内发现了激活的NF-κBp65，为在以增殖过程和慢性炎症为特点的AS 中NF-κBp65发挥了作用。

尸检发现，粥样硬化斑块破裂的纤维帽局部含有大量活化的巨噬细胞和泡沫细胞浸润，表明AS发展中伴有炎症反应参与［7］。本研究中，AMI患者NF-κBp65、MCP-1、IL-1和IL-6水平均高于健康人群，进一步证实了AMI患者发病过程中伴有NF-κBp65介导的炎症过程。NF-κBp65介导AS的进展炎症学说为动脉粥样硬化形成的病理机制提供了新的解释，提示NF-κBp65可以通过抑制AS疾病进展中NF-κBp65介导炎症反应来治疗相关疾病，为AMI的临床治疗提供了新的治疗方案［8］。

本研究证明AMI患者早期服用阿托伐他汀，能明显地抑制血管的炎症反应，使炎症因子的表达得到下降，说明临床应用阿托伐他汀治疗急性心肌梗死是有依据的。尤莉［8］发现阿托伐他汀确实有抑制NF-κB活性亚单位p65核移位的功能，且大剂量阿托伐他汀效果更好。免疫印记试验发现在脂多糖刺激导致细胞内的IκBα水平快速下降，而阿托伐他汀能够显著减缓下降趋势，且减缓作用呈剂量依赖性。本研究比较了不同剂量阿托伐他汀对AMI患者炎性因子水平影响，发现高剂量患者组炎性因子水平下降程度更高，证实了阿托伐他汀干预AMI患者体内炎症反应与制剂剂量呈正相关。有研究证实［9］:阿托伐他汀通过显著降低细胞内IκBα的磷酸化程度，而不是通过增加IκBα的表达来发挥抑制作用的，故其疗效呈现剂量依赖性。

当然，由于本研究时间较短，存在一定的局限性:(1)AMI患者长期服用阿托伐他汀对炎症因子表达的抑制作用尚未研究;(2)是否他汀类药物均有类似的作用还有待于进一步研究。

［参考文献］

［1］李银萍．冠心病患者核因子—KB与血管细胞粘附分子-1的变化及其相关性［D］．宁夏医科大学，2013．

［2］Sui X，Gao C，Huperzine A．Ameliorates damage induced by acutemyocardial infarction in rats through antioxidant，anti-apoptotic and anti-inflammatorymechanisms［J］．Internati JMoleculMed，2014，33(1):227-233．

［3］朱继红，汪砚雨．阿托伐他汀治疗老年急性心肌梗死患者的疗效及对血脂水平的影响［J］．中国老年学杂志，2012，32(8):1582-1584．

［4］李敬，孟亮，杨帆，等．不同剂量阿托伐他汀对老年急性心肌梗死患者血管内皮功能及动脉粥样斑块稳定性的影响［J］．中国老年学杂志，2014，34(11):2970-2971．

［5］Sato T，Kameyama T，Noto T，et al．The impact of anti-inflammatory cytokines provoked by CD163 positivemacrophages on ventricular functional recovery after myocardial infarction［J］．J Thromb Thrombol，2014，37(2):139-147．

［6］Yuan C，Yu G，Yang T，et al．Enhanced therapeutic effects on acutemyocardial infarction with multiple intravenous transplantation of human cord blood mononuclear cells［J］．Internat J Cardiol，2013，168(3):2767-2773．

［7］徐艳秋．阿托伐他汀对急性心肌梗死患者高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶的影响［J］．中国医药指南，2013，11(2):507-508．

［8］尤莉．不同剂量阿托伐他汀在急性心肌梗死中的疗效与安全性比较［J］．中国医药指南，2014，12(26):261-262．

［9］Zhang XY，Huang X，Qin F，et al．Anti-inflammatory effect of Guan-Xin-Er-Hao via the nuclear factor-kappa B signaling pathway in rats with acute myocardial infarction［J］．Experiment Animals，2010，59(2):207-214．

(本文编辑:王映红)

Effect of atorvastatin on the inflammatory response mediated by the nuclear factorκB65 in patients with acute myocardial infarction

Sui Yu，Wang Chunyan
(Longkou Municipal People's Hospital，Longkou 265700，China)

［Abstract］Objective To investigate the inflammatory response mediated by the nuclear factorκB65(NF-κBp65)in patients with acutemyocardial infarction and to evaluate the effect of atorvastatin on the inflammatory response．MethodsSeventy-eight patients with acutemyocardial infarction(AMI)were randomly divided into group A and group B，which were respectively given 20mg and 40 mg of atorvastatin before sleep，in addition to routine treatment．Another30 healthy adultswere chosen as the controlgroup．The levels of NF-κBp65 in the AMIpatientswere determined and changes in NF-κBp65-mediated inflammatory factorswere analyzed statistically．Results

The levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 in AMI patients were all higher than those of the healthy population，with statistical significance(P＜0．05)．Following treatment，the levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 in the AMIpatientswere all significantly lower than those before treatment(P＜0．05)，also with statistical significance(P＜0．05)．ALT and CK levelswere significantly higher than those before treatment，with statistical significance(P＜0．05)．Following treatment，the levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 in the patients of group B were significantly lower than those in the patients of group A，also with statistical significance(P＜0．05)．Conclusion Acutemyocardial infarction was the advanced stage of atherosclerosis and NF-κB-mediated inflammatory responsewas closely associated with the onset of the disorder．Atorvastatinmight decrease the levels of NF-κBp65，MCP-1，IL-1 and IL-6 by inhibiting the expression of NF-κB in patientswith acutemyocardial infarction and this inhibitive effect seemed to be dose dependent．

［Key words］Acutemyocardial infarction;Nuclear factor-κB;Inflammatory cytokine;Atorvastatin

(收稿日期:2015－06－27)

［中图分类号］R541

［文献标识码］A［DOI］10．3969/j．issn．1009－0754．2016．01．014