重组人表皮生长因子贴补治疗干性鼓膜穿孔91例

应黎鸿，吴岩印，孙国栋，丁　虹，闵密克，王燎原



重组人表皮生长因子贴补治疗干性鼓膜穿孔91例

应黎鸿，吴岩印，孙国栋，丁虹，闵密克，王燎原

［关键词］重组表皮生长因子;鼓膜穿孔;贴补治疗

［作者单位］310002杭州，南京军区杭州疗养院海勤疗养区

基层部队日常体能训练强度大，鼓膜穿孔非常常见，治疗不及时，容易感染，导致慢性中耳炎。重组人表皮生长因子(recombined human epidermic growth factor，rhEGF)可以促进上皮细胞增殖，加速组织修复。本研究观察了rhEGF贴补治疗对外伤性及慢性中耳炎遗留穿孔的修复作用。现报道如下。

1　资料与方法

1．1临床资料91例患者中，男性57例，女性34例。年龄(38．52±7．2)岁。外伤性鼓膜穿孔50例，外伤性穿孔就诊时间外伤后:24 h～15 d者32例，15～30 d者17例。3个月以上者1例。慢性中耳炎遗留鼓膜穿孔41例，均为单耳穿孔。均干耳半年以上，且经颞骨高分辨率CT检查，鼓室、乳突无骨质破坏及胆脂瘤形成。咽鼓管功能试验提示，咽鼓管功能良好。

1．2治疗方法治疗组中的外伤患者实施急诊手术，慢性穿孔的患者常规检查完成后择期手术。于门诊手术室内，患者取仰卧头侧位，患耳朝上，复合碘消毒耳廓及外耳道软骨部。铺单后显微镜下消毒外耳道骨部。先清理鼓膜残端。外伤的患者如果有明显的鼓膜残缘翻卷，将其复位、铺平。慢性穿孔的患者去除鼓膜边缘的愈合带。将明胶海绵修剪成与鼓膜大小相当的圆片，蘸以重组人表皮生长因子，贴补于穿孔处。外侧填以碘仿纱片。术后嘱患者预防上呼吸道感染，禁止擤鼻及耳内进水。术后第3～7天逐步取出碘仿纱片。贴补的明胶海绵无需处理。待其自行吸收脱落。半月后门诊复查。经治疗1个月后仍未愈合，再次予以上述贴补治疗。经2次治疗仍未愈合的，建议其他方法治疗。

2　结果

所有91例患者中，经首次治疗即愈合的53例，经第2次治疗又愈合12例，患者总愈合率为71．4%(65/91)。其中，外伤性穿孔的愈合率为86．0%(43/50)，慢性中耳炎遗留穿孔的愈合率为53．7%(22/41)。2次治疗未愈合的26例患者中，外伤性穿孔占7例(中央性/边缘性:5/2)，慢性中耳炎遗留鼓膜穿孔占19例(中央性/边缘性:5/14)。慢性中耳炎遗留边缘性穿孔的14例患者，经2次治疗，共观察4个月，穿孔有所缩小，但均未愈合。

表1　rhEGF贴补治疗干性鼓膜穿孔疗效(例)

3　讨论

完整鼓膜对于防止有害物质入侵中耳、维持中耳的生理功能有重要作用。虽然鼓膜上皮有较强的移行、生长能力，穿孔后有一定的自我修复能力，但有相当一部分患者不能自愈。可能的原因有:(1)穿孔太大，上皮增生无法桥接穿孔边缘;(2)因感染等原因使上皮增殖中心或血液供应被大部分破坏，细胞增殖不能进行;(3)感染持续存在，释放的毒素抑制生发中心细胞增殖，并阻碍了细胞的移行;(4)促进穿孔愈合的生长因子不足，或抑制穿孔愈合的细胞因子含量过高，生发中心细胞增殖失调控等各种原因导致的上皮细胞不能移行或移行异常［1］，导致穿孔不能愈合。为提高鼓膜愈合率，缩短愈合时间，有必要对穿孔的鼓膜进行干预治疗。

rhEGF是通过表皮生长因子(EGF)基因片段在大肠杆菌表达系统充分表达获得的可促进多类细胞生长的多肽类物质。EGF与其受体结合可激活调控或诱导细胞增殖的调节生长基因。rhEGF与其配体(EGFR)结合使配体胞内区发生磷酸化。EGFR家族之间形成同源二聚体或异源二聚体，随后激活胞内酪氨酸激酶活性，通过Ras-MAPK、PI3K/AKT等信号传导途径，促进细胞的分裂增殖和胞间基质的合成，加速组织修复。在细胞周期的转换中，EGF诱导和促进G0 和G1期细胞分裂，使分裂时间由72 h缩短到18 h。在创伤修复过程中，创伤部位的EGFR数目增加，但由于机体体液中天然EGF含量普遍较低，因而局部添加rhEGF，就可促进创面组织细胞增殖以及加快肉芽组织的生成，最终表现为创面愈合速度加快。有动物实验表明，重组表皮生子因子可有效地促进外伤性鼓膜穿孔愈合，缩短愈合时间［2］。滴注rhEGF的鼓膜在创伤后2周时外层的鳞状上皮已增生覆盖创面，内层的扁平上皮增生，两层上皮间无明显结构组织;滴注生理盐水的鼓膜2周时创面仅见少量鳞状上皮及肉芽疤痕组织。

生长因子明胶海绵贴补可以针对穿孔不愈的前3个原因，促进鼓膜修复:(1)桥接穿孔两侧。(2)加快血管上皮的增生与修复，改善血液供应。(3)促进鼓膜上皮干细胞的增生、移行，修补缺损。本研究观察了rhEGF对各种穿孔鼓膜的作用。以往有研究表明不同大小穿孔的愈合时间无明显差别［3］，故本次研究分组依据是穿孔的位置，而不是大小。

王武庆等［4］的研究表明，整合素阳性干细胞在紧张部分布于鼓环和锤骨柄区域，在松弛部散在分布，在紧张部中央无阳性细胞。提示鼓膜上皮的干细胞位于鼓环及锤骨柄。体外培养鼓环上皮细胞倍增时间明显短于紧张部中央上皮。本研究发现，边缘性穿孔贴补治疗效果差，是由于边缘性穿孔损伤了鼓环的干细胞，导致鼓膜上皮干细胞减少，愈合能力降低。rhEGF虽然能促进上皮细胞的分裂移行，但对无增殖能力的细胞无效。在安全性方面，Kato等［5］证明在耳局部应用25 μg EGF，耳蜗的感觉和支持细胞没有结构上的损害。

［参考文献］

［1］王武庆，王正敏．鼓膜穿孔修复机制与干细胞研究［J］．国外医学耳鼻咽喉科学分册，2004，28(3):158-160．

［2］熊观霞，雷文斌，李扬，等．人重组表皮生长因子促进鼓膜创伤愈合的动物实验研究［J］．听力学及言语疾病杂志，2006，14 (3):216-218．

［3］王武庆，王正敏，田洁．鼓膜外伤性穿孔自然修复的实验研究［J］．中华耳鼻咽喉科杂志，2004，39，(10):602-605．

［4］王武庆，王正敏，田洁．鼓膜上皮干细胞的分布和培养［J］．中华耳鼻咽喉科杂志，2004，39(12):712-716．

［5］Kato M，Jackler RK．Repair of chronic tympanicmembrane perforations with fibroblast growth factor［J］．Otolaryngol Head Neck Surg，1996，115(8):538-547．

(本文编辑:王映红)

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(收稿日期:2015－04－22)

［中图分类号］R764．29

［文献标识码］B［DOI］10．3969/j．issn．1009－0754．2016．01．027