绿激光汽化术与膀胱癌电切术联合吡柔比星灌注化疗的队列研究*

杨清荣 马莉 但丹 刘玲 邬惠林 苟淼

绿激光汽化术与膀胱癌电切术联合吡柔比星灌注化疗的队列研究*

杨清荣 马莉 但丹 刘玲 邬惠林 苟淼

(四川大学华西医院泌尿外科， 四川 成都 610041)

目的 评价联合绿激光汽化术和膀胱癌电切术后即刻膀胱灌注吡柔比星(THP)预防肿瘤复发的有效性和安全性。方法 纳入标准：连续纳入2013年1月～2015年3月期间，在四川大学华西医院住院的非肌层浸润性膀胱移行上皮癌患者。排除标准：肌层浸润性膀胱癌，复发膀胱癌，膀胱腺癌、鳞癌，合并有凝血功能障碍，心肺功能障碍不能接受全麻的患者，以及不愿意入组研究的患者，存在严重的膀胱穿孔、大量血尿等并发症而不宜行术后即刻膀胱灌注的患者，和术后病理结果为肌层浸润性的患者。将纳入的患者按入院号分组，试验组采用绿激光汽化术后THP即刻膀胱灌注(术后24小时内)续以8周诱导灌注，每周1次，再续以1年持续灌注，每月1次；对照组采用TURBT术，术后灌注方法同试验组。主要结局指标为膀胱癌复发和术后并发症，并发症按照国际通用不良事件标准4.0版本记录。结果 共纳入176例患者，试验组84例，对照组92例。两组患者中位随访时间为15(12～33)个月，试验组复发率显著低于对照组(2=4.966,P=0.026)。试验组中23例患者发生尿路刺激征、血尿等不良反应，对照组中20例患者发生不良反应，差异无统计学意义(P=0.384)。结论 浅表性膀胱癌绿激光汽化术后THP膀胱灌注，与传统电切联合THP灌注比较，能显著降低膀胱癌的复发率且不增加术后并发症的发生和严重程度，临床推荐应用。

非肌层浸润性膀胱癌；绿激光膀胱肿瘤汽化术；吡柔比星；膀胱灌注；安全性和有效性

膀胱肿瘤是我国泌尿生殖系统肿瘤中发病率最高的肿瘤，在世界范围内，膀胱肿瘤的发病率居恶性肿瘤的第9位，美国仅次于前列腺癌居第二位，在我国泌尿系肿瘤中居首位[1]。近15年平均增长速度为68.29%。膀胱肿瘤以尿路移行上皮细胞癌最为常见，占膀胱癌95%以上[2]。浅表性膀胱癌或非基层浸润性膀胱癌治疗的金标准是TURBT，续以膀胱灌注化疗。膀胱肿瘤术后复发率相当高,在保留膀胱的手术治疗后约有50%～70%的患者术后复发，有30%～40%的复发病例伴有肿瘤演进[3]。近年来，有些专家报道绿激光汽化治疗膀胱癌，结果显示绿激光可能具有更少的并发症，且术后联合使用膀胱灌注化疗的具体各种药物研究较少[4，5]。本研究立题通过探讨绿激光汽化电切联合吡柔比星膀胱灌注与传统电切联合吡柔比星灌注化疗的比较，阐明前者治疗浅表性膀胱癌的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：连续纳入2013年3月～2015年3月期间，在四川大学华西医院住院的原发性非肌层浸润性膀胱移行上皮癌行TURBT或钬激光汽化术并且联合吡柔比星膀胱灌注化疗的患者。排除标准：肌层浸润性膀胱癌，复发膀胱癌，膀胱腺癌、鳞癌，合并有凝血功能障碍，心肺功能障碍不能接受全麻的患者，以及不愿意入组研究的患者，存在严重的膀胱穿孔、大量血尿等并发症而不宜行术后即刻膀胱灌注的患者，和术后病理结果为肌层浸润性的患者。本研究共纳入200例患者，其中男127例，女73例，年龄41～84岁，中位年龄53岁。将200例患者根据住院号分配为试验组和对照组，各100例。所有患者经术后病理检查均证实为移行细胞癌，剔除术后病理检查发现的T2期肿瘤24例，获得试验组84例患者，对照组92例。

1.2 灌注方法 试验组：绿激光汽化术后患者生命体征平稳，检查下腹部无异常体征，比如腹部无膨隆、腹胀、腹痛、尿量正常、膀胱无进行性出血以及术中无膀胱穿孔等，即确定无即刻(24小时内)膀胱灌注禁忌症后，则可以进行术后即刻膀胱灌注，低危组仅进行即刻灌注。灌注前先停止持续膀胱冲洗1小时并适当限制患者饮水，使膀胱空虚。严格按照无菌原则，将THP20mg溶解于5%葡萄糖注射液40ml[6]，用50ml注射器抽吸好经尿管缓慢推入膀胱、夹闭尿管并保留30～45分钟后[7，8]，开放尿管[9]排出灌注液及尿液，2小时后恢复持续膀胱冲洗，灌注后鼓励患者多饮水，增加尿量，稀释残余药物并促使其排除。对于中危以上患者，首次灌注1周后患者开始早期诱导灌注。膀胱灌注每周1次，连续8次。膀胱镜或B超检查若无肿瘤复发，行持续灌注，每月灌注1次。总共灌注时间为1年[10]。对照组接受传统的经尿道膀胱肿瘤电切术，术后灌注方法、剂量等与试验组相同。

1.3 观察指标 主要结局指标为膀胱癌复发和并发症。治疗期间每隔3个月复查1次膀胱镜或者泌尿系彩超检查，以监测膀胱肿瘤复发情况。并发症使用通用不良事件标准4.0(CTCAE 4.0)版本进行评价[11]。详细观察尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征以及血尿和其他全身不良事件，并对其严重程度进行评分。并且每隔1个月复查血、尿常规、肝功能、肾功能以及心电图等检查，检测器官能力。

2 结果

2.1 两组患者基线情况比较 两组患者在年龄、性别构成等人口学特征以及肿瘤的生物学行为方面的表现如表1、表2所示，从表1和表2中可见两组患者人口学特征和肿瘤生物学行为之间的差异均无统计学意义(P值均>0.05),说明两组患者基线具有可比性。

表1 两组患者人口学特征的比较

Table 1 The comparison of patients′s demographic characteristics between groups

组别例数平均年龄(岁)性别构成(例)男女试验组8449.7±11.35628对照组9252.5±6.8①6230②

注：两组间比较，①年龄P=0.874；②性别2=0.010，P=0.919。

2.2 两组患者肿瘤复发情况的比较 两组患者均随访12～33个月，中位随访时间为15个月。试验组中6例患者肿瘤复发，复发率为7.14%。实验组发现复发时间为：9个月以内1例，9～18个月2例，18～24个月3例；复发部位分别为：膀胱三角区1例，膀胱侧壁2例，膀胱顶壁3例。对照组中17例患者肿瘤复发，复发率为18.48%。其复发时间为：9个月以内5例，9～18个月7例，18～24个月5例；复发部位分别为:膀胱三角区3例，膀胱侧壁6例，膀胱顶壁3例，膀胱前壁1例。在两组患者肿瘤复发率的比较中，试验组术后即刻灌注能显著地降低膀胱癌的复发，差别有统计学意义(2=4.966,P=0.026)。

表2 两组患者肿瘤病理的比较

注：①两组间比较，P>0.05

2.3 两组患者药物不良反应发生的情况 本研究共有43例患者(24.43%)发生了药物不良反应，试验组23例，对照组20例(P=0.384)。药物不良反应主要表现为：尿频、尿急、尿痛、血尿、发热以及恶心、呕吐等，大部分患者在膀胱灌注2～4周后才出现上述临床表现，并且两组发生不良反应的患者均自觉症状轻微，能自行缓解或者经简单对症处理后缓解(CTCAE4.0版本 1、2级不良反应)，无患者因药物不良反应而退出治疗，两组患者在治疗和随访期间，均未发生肝肾功能损害、骨髓抑制以及心脏毒性事件。试验组药物不良反应发生率略高于对照组，但根据2检验分析差别无统计学意义(P=0.564)，见表3。

表3 两组患者药物不良反应发生情况

注：部分患者伴发有多重症状。a/b表示：1级反应患者数/2级反应患者数。每一行的2和P值为该行患者数总计的结果。CTCAE4.0版本中，1级不良作用是指轻微的症状，通常不需要用药；2级指中等症状，需要用其他药物对症治疗；3级指发生严重症状，需要手术或住院治疗并立即停止治疗用药；4级指威胁生命的不良反应，可导致器官功能衰竭和后遗症；5级指死亡。本研究未观察到3、4、5级反应。

3 讨论

目前TURBT术后辅以膀胱内灌注疗法是预防非浸润性膀胱肿瘤术后的主要治疗方法。尽管手术可以完全切除非浸润膀胱肿瘤，但所有类型的非浸润性膀胱癌存在复发、进展的可能，术后10%～67%患者会在6～12个月内复发，术后五年内24%～84%患者复发[1]。TURBT术后肿瘤复发的主要原因有:①肉眼下TURBT可能未完全切除肿瘤。②种植转移，尤其是术后3～6个月为第一个复发高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。③ 肉眼未发现的癌前病变继续发展，实为新发的肿瘤[12]。④TURBT术前膀胱镜检分级分期可能低估膀胱壁肌内淋巴管扩散,实际侵犯膀胱壁远比所见宽广,肿瘤没有被充分切除。膀胱灌注的目的包括消除存在的肿瘤细胞，防止肿瘤粘附和种植。膀胱癌不能完全通过膀胱化疗药灌注预防复发，主要跟吸烟等致癌物对膀胱构成的损伤，对化疗无反应有关。本研究发现绿激光汽化电切术后肿瘤复发率低于传统电切，但手术中肿瘤的切除范围事实上与电切相似，绿激光对癌前病变无特殊作用。因此可能的原因是，绿激光汽化术能更彻底的封闭手术切口，降低了膀胱癌切口种植和进入切口深面的淋巴管及血管转移[13]。

THP是在阿霉素的氨基糖4′位上接一个四氢吡喃基的一种新型蒽环类抗肿瘤药物,这种化学结构的改变使其具有抗肿瘤活性高,心脏毒性明显降低;半衰期短、肿瘤细胞摄取迅速等药理和临床优点。本研究通过176例患者观察，发现经尿道膀胱肿瘤汽化/电切术后灌注吡柔比星，肿瘤总体复发率降低到13.07%，而绿激光汽化组更是降低到了7.14%，低于已报道的12%～27%[13]。

绿激光汽化术后即刻膀胱内灌注降低肿瘤复发率的原因：①术后即刻膀胱内灌注可以及早杀死脱落在创面及膀胱壁黏膜表面种植的肿瘤细胞，避免肿瘤细胞沿淋巴管向深处扩散。②手术切口未愈合，药液可渗入切口，防止手术引起的种植转移。绿激光汽化术能在术中更为彻底的关闭切口，是肿瘤细胞不能更好的粘附和迁移，这可能更有利于术后吡柔比星对癌细胞的接触和杀灭。

3.3 术后即刻膀胱内灌注时的注意事项 在进行术后即刻膀胱灌注时，为减轻其不良反应，我们认为应注意以下几方面：①严格规范无菌操作，避免尿路感染的发生[14]。②膀胱肿瘤术后灌注化疗容易因灌注药物出现明显的膀胱刺激症状和难以愈合的膀胱溃疡。这些不良反应与药物的浓度和在膀胱内保留时间长短有关，药物浓度越高，在膀胱内保留时间越长，膀胱局部刺激症状越严重，所以术后即刻膀胱内灌注开始应小剂量。在膀胱灌注时出现膀胱痉挛应立即停止膀胱灌注，同时给予解痉治疗。因此，为了减轻不良反应的发生，我们一般以保留30～40min为宜，且为了减轻膀胱的受压，按顺序轮换：平卧位-左卧位-右卧位-俯卧位，并使不同位置膀胱壁交替受到重力的最大作用，减少某一处的持续作用。最后从导尿管排出灌注液及尿液，尽量减少药液对尿道的刺激以免引起尿道狭窄等操作轻柔，避免因导尿管对尿道或膀胱壁黏膜损伤而导致药物直接被损伤的小血管直接吸收[15]。为了保证有效的局部药物浓度，以利于局部药物的吸收，灌注前嘱病人适当限水，排空膀胱以增加药物浓度。灌注后则多饮水，以增加尿量，达到自身冲洗尿道的作用以及使尿液内的药物浓度降低，减少药物对尿道粘膜的刺激。此外，采用低渗溶液注射用水溶解药物，有利于药物在局部细胞之间的渗透交换，以减轻膀胱刺激症状。③灌注过程中由于化疗药物有一定毒性作用及刺激性，部分患者出现膀胱刺激症、血尿、膀胱区疼痛等不良反应；部分患者因膀胱容量过小或膀胱敏感性增高，可出现逼尿肌不稳定收缩，药物不易保留至规定时间。此时在出现不良反应时多与患者交流，告知其一定程度的不良反应是正常现象，舒缓患者情绪，解除肌肉紧张等不适，嘱患者积极配合治疗，减轻患者的负面心理提高患者治疗的依从性。④密切观察患者的生命体征及不良反应并及时处理。

由于绿激光切除膀胱肿瘤时出血较传统电切少，切口封闭作用彻底，可降低化疗药对切口的影响。但该作用不显著，可以认为全膀胱粘膜及粘膜下组织为化疗药的主要靶器官，手术伤口并不占重要地位。并且全身反应发生率非常低，由此说明，经切口进入淋巴管或血管的吡柔比在不良反应中不占主要作用。

4 结论

浅表性膀胱癌绿激光汽化术后THP膀胱灌注，与传统电切联合THP灌注比较，能显著降低膀胱癌的复发率且不增加术后并发症的发生和严重程度，建议临床推荐应用。

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Transurethral green laser vaporation versus traditional transurethral bladder tumor resection combined with Pirarubicin intrabladder irrigation chemotherapy in treatment for non-muscular invasive bladder urothelial carcinoma: a cohort study

YANG Qingrong,MA LI,DAN Dan,etal

(WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To assess the safety and efficacy of green laser vaporation combined with Pirarubicin in preventing the recurrence of non-muscular invasive bladder tumor. Methods Inclusive criteria was consecutive patients admitted during January 2013 to March 2015 diagnosed non-muscular invasive bladder cancer. Exclusive criteria were patients proven to be muscular invasive bladder cancer, recurrent bladder cancer, squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, patients who could′t receive general anesthesia for organic dysfunction, patients who were with coagulation disorders, patients who were improper to receive immediate bladder irrigation chemotherapy for the presence of severe complications such as perforation and lots of hematuria. The enrolled patients were assigned to the two groups according to their admittion number. The observation group were treated by green laser vaporation followed by immediate Pirarubicin intrabladder chemotherapy, early irrigation of 8 weeks qw, and continous irrigation of 1 year qm. The controlled group was treated by traditional transurethral bladder tumor resection, followed by the same regimen as the observation group. Primary outcomes were rate of recurrence and postoperative complications which were recorded by international common terminology criteria adverse events 4.0 edition. Results 176 patients, 84 in observation group and 92 in controlled group, were included in this study. The median follow up time was 15 months(12～33) and the recurrence rate was significantly lower in observation group ( 2=4.966, P=0.026). The complications were all found of in 1 or 2 degree and the rate was comparable between groups. Conclusion green laser vaporation combined with Pirarubicin intrabladder irrigation chomotherapy is recommended for non-muscular invasive bladder urothelial carcinoma for the better efficacy and comparable safety.

Non-muscular invasive bladder carcinoma; Green laser vaporation; Pirarubicin; Intrabladder irrigation chemotherapy; Safety and efficacy

国家自然科学基金青年基金(81200551)

R 737.14

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.010

2015-11-24； 编辑： 张文秀)