绝经后女性激素替代治疗与尿失禁关系的Meta分析

朱灵平，迟春花

100034北京市，北京大学第一医院全科医学教研室(朱灵平，迟春花)，呼吸科(迟春花)



·论著·

绝经后女性激素替代治疗与尿失禁关系的Meta分析

朱灵平，迟春花

100034北京市，北京大学第一医院全科医学教研室(朱灵平，迟春花)，呼吸科(迟春花)

【摘要】目的系统评价绝经后女性激素替代治疗与尿失禁的关系。方法全面检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、万方电子期刊，检索时间均为建库至2015年8月,纳入激素替代治疗与尿失禁关系的随机对照试验，并进行文献质量评价和资料提取，提取研究对象的基本特征、试验设计细节、治疗方案、有效例数，对同质研究进行Meta分析。结果共纳入8项研究，6项为高质量研究，2项为低质量研究。Meta分析结果表明：绝经后健康女性使用激素替代治疗会导致尿失禁的发生率增加〔RR=1.48，95%CI(1.30,1.68)，P<0.000 01〕；绝经后存在尿失禁的患者在使用激素替代治疗后尿失禁症状未见明显好转〔RR=0.98，95%CI(0.76,1.26)，P=0.87〕。结论绝经后的健康女性使用激素替代治疗后尿失禁的发生率会显著增加，而存在尿失禁的绝经后女性在使用激素替代治疗后不会改善尿失禁症状。

【关键词】雌激素替代疗法；尿失禁；Meta分析

朱灵平，迟春花.绝经后女性激素替代治疗与尿失禁关系的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(11)：1318-1321.[www.chinagp.net]

Zhu LP,Chi CH.Relationship between hormonal replacement treatment and urinary incontinence in postmenopausal women：a Meta analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1318-1321.

对社区绝经后女性人群调查显示尿失禁发病率为15%～50%，并且为男性发病率的2倍[1-3]。雌激素缺乏会导致下尿路萎缩，进而导致一系列的症状[4]。所以关于激素替代治疗(HRT)对绝经后女性尿失禁的作用一直处于争议之中。对于需要长期采用HRT的绝经后女性来说，尿失禁会严重影响其生活质量。有研究显示HRT对尿失禁有积极的作用[5]。然而另有研究显示HRT会导致尿失禁的发生[6]。目前，对于HRT的推荐为具有中至重度更年期症状者予以短期低剂量治疗，而不适用于所有的具有更年期症状者[7]，HRT常用的药物有结合雌激素(CEE)和孕激素(MPA)。由于更年期症状中包括尿路症状，所以系统评价HRT与尿失禁关系对雌激素的正确使用具有临床指导意义。

本研究通过收集2015年8月以前发表的关于绝经后女性HRT与尿失禁关系的随机对照试验(RCT)进行系统评价。期望回答以下问题：(1)HRT是否导致尿失禁；(2)HRT对患有尿失禁的绝经后女性患者是否有治疗作用。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准仅纳入已发表的关于绝经后女性HRT与尿失禁的关系的RCT，文种设定为中文与英文。排除综述文献与重复研究。

1.1.1研究对象绝经后健康女性和绝经后患有尿失禁女性。排除以下情况：合并泌尿系感染、心脏疾病、血栓性疾病、肿瘤性疾病者及已经使用HRT的患者。

1.1.2干预措施(1)单一用药方案：CEE与安慰剂对照；(2)联合用药方案：CEE+MPA与安慰剂对照。

1.1.3结局指标使用尿失禁评分(SI+DI)表作为结果指标均被纳入。

1.2检索策略计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、万方电子期刊，检索时间均为建库至2015年8月。 PubMed、EMBase和Cochrane Library的检索策略：(Postmenopause OR Post-menopause OR post Menopause OR Post-Menopause OR Postmenopausal Period OR Period,Postmenopausal OR Post-menopausal Period OR Period,Post-menopausal OR Post Menopausal Period) AND (Hormones OR Hormone OR Hormone Receptor Agonists OR Agonists,Hormone Receptor OR Receptor Agonists,Hormone)AND ( Urinary Incontinence OR Urinary,Incontinence) AND (Randomized Controlled Trials OR Controlled Clinical Trials,Randomized OR Clinical Trials,Randomized OR Trials,Randomized Clinical OR Randomized Controlled Trials)。CNKI 和万方电子期刊由于相关的RCT研究较少，为扩大搜索范围，仅用“激素替代治疗 AND 临床随机对照试验”进行检索，并追踪查阅相似文献与参考文献。

1.3文献质量评价

1.3.1文献筛选通过阅读文献标题、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的RCT进行全文阅读，以确定是否真正符合纳入标准。

1.3.2质量评价采用改良Jadad 量表[8]评价纳入文献的方法学质量。包括：(1)是否有随机分配方法；(2)是否有分配隐藏方案；(3)是否使用盲法评价疗效；(4)是否有退出机制。前3条标准按照“恰当”“不恰当”“不清楚”来划分，最后一条按照“描述”和“未描述”来划分，评价总分为7分，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.4资料提取根据事先制定的资料提取表格，由2名研究人员独立对纳入的文献进行全文阅读并提取资料，当意见不一致时，由第三方进行分析评定，对于资料不全或有歧义的文献，联系作者获取准确结果。提取的主要资料包括：研究对象的基本特征(例数、年龄、合并症)、试验设计细节(随机方案、盲法、分配隐藏、失访例数及原因)、治疗方案、有效例数。

1.5统计学方法使用RevMan 5.2.3软件进行统计分析。首先对纳入文献进行异质性分析，使用Q检验和I2值分析统计学异质性，若P≥0.10，I2<50%，表明无统计学异质性，Meta分析选择固定效应模型，否则选择随机效应模型进行系统评价，同时使用漏斗图监测发表偏倚。对于计数资料采用Mantel-Haenszel方法，计算效应量RR及其95%可信区间(95%CI)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果最初筛选出13篇文献，排除6篇，纳入7篇[9-15]，共有8项RCT，其中Manson等[15]研究中包含两项RCT；均为英文文献，文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献的基本特征

2.2.1研究设计纳入的8项RCT均报道使用随机方法，按照改良Jadad量表评分，7分者3项[10,15]，6分者2项[9,12]，4分者1项[13]，2分者1项[11]，1分者1项[14]，其中6项为高质量研究[9-10,12-13,15]。

2.2.2干预方案7项RCT[9-10,12-15]采用HRT，1项RCT[11]采用HRT和盆底肌运动锻炼治疗。7项RCT报告了试验组和对照组基线资料的统计学检验，两组具有可比性；1项RCT[13]未描述基线情况。纳入文献的基本特征见表1。

2.2.3干预措施(1)绝经后健康女性干预措施：3项研究(2项[13,15]为0.625 mg CEE；1项[14]只描述为雌激素治疗，剂量不详)为雌激素与安慰剂对照，1项[15]为0.625 mg CEE+2.5 mg MPA治疗。(2)有尿失禁的绝经后女性干预措施：1项[10]为2 mg雌激素与安慰剂对照，1项[9]为0.625 mg CEE+10 mg MPA与安慰剂对照，1项[12]为0.625 mg CEE+2.5 mg MPA与安慰剂对照，1项[11]为1 mg雌激素和盆底肌锻炼与盆底肌锻炼对照。

表1　纳入文献的基本特征

注：CEE=结合雌激素，MPA=孕激素

2.2.4结局指标4项研究[13-15]报道了绝经后健康女性使用激素治疗后发生尿失禁的风险。4项研究[9-12]报道了有尿失禁的绝经后女性使用激素治疗尿失禁的有效率。

2.3绝经后健康女性使用激素治疗后发生尿失禁的风险4项RCT总共纳入了28 865例研究对象，3项[13-15]使用雌激素作为干预措施，1项[15]使用雌激素和MPA进行干预。各项研究间存在统计学异质性(P=0.01，I2=73%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组尿失禁发生率间差异有统计学意义〔RR=1.48,95%CI(1.30,1.68)；P<0.000 01，见图2〕，干预组使用HRT会使绝经后健康女性尿失禁的发生风险增加。敏感性分析：剔除Steinauer等[14]研究后，各研究间无统计学异质性(P=0.23,I2=33%),采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组尿失禁发生率间差异有统计学意义〔RR=1.55,95%CI(1.45,1.67)；P<0.000 01，见图3〕。图4为该Meta 分析的漏斗图，漏斗图对称性不佳，提示可能存在发表偏倚。

2.4有尿失禁的绝经后女性患者使用激素治疗后的有效情况4项RCT共纳入了1 578例研究对象。1项[10]为雌激素与安慰剂对照，2项[9,12]为CEE和MPA与安慰剂对照，1项[11]为雌激素和盆底肌锻炼与盆底肌锻炼对照。各研究间存在统计学异质性(P=0.000 4，I2=84%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组治疗尿失禁的有效率间差异无统计学意义〔RR=0.98,95%CI(0.76,1.26)；P=0.87，见图5〕。敏感性分析：剔除Jackson等[10]研究后，各研究间无统计学异质性(P=0.59,I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组治疗尿失禁的有效率间差异无统计学意义〔RR=1.23,95%CI(0.64,2.38)；P=0.54，见图6〕。图7为该Meta分析的漏斗图，各点均匀分布在中线左右，提示不存在发表偏倚。

图1　文献检索流程图

图2　绝经后健康女性HRT与安慰剂治疗尿失禁发生率比较的森林图

Figure 2Forest plot of the comparison of the incidence of urinary incontinence between using HRT and using placebo for menopausal and healthy women

图3　绝经后健康女性HRT尿失禁发生风险的敏感性分析森林图

Figure 3Forest plot of sensitivity analysis of the risk of urinary incontinence in menopausal and healthy women using HRT

图4绝经后健康女性HRT尿失禁发生风险的文献发表偏倚的漏斗图

Figure 4Funnel plot of publication bias of the risk of urinary incontinence in menopausal and healthy women using HRT

图5　绝经后的尿失禁患者HRT与安慰剂治疗有效率比较的森林图

Figure 5Forest plot of the comparison of the effective rate between using HRT and using placebo for menopausal patients with urinary incontinence

图6　绝经后的尿失禁患者HRT有效率的敏感性分析森林图

Figure 6Forest plot of sensitivity analysis of the effectiveness rate after menopausal patients with urinary incontinence using HRT

图7　绝经后的尿失禁患者HRT有效率的文献发表偏倚的漏斗图

Figure 7Funnel plot of publication bias of the effective rate after menopausal patients with urinary incontinence using HRT

3讨论

HRT在绝经后女性患者中使用较为常见，而尿失禁在绝经后女性患者中也较为常见。本Meta分析结果提示，HRT会导致尿失禁发生，而且HRT对于尿失禁无明显治疗效果。所以在制定绝经后女性患者HRT方案时，需要考虑有可能导致尿失禁发生增加的风险，尤其是对于绝经后主要表现为尿失禁的患者，使用HRT时应注意有无加重的风险。

2012年Cody等[16]在CochraneDatabaseofSystematicReviews杂志上发表了1篇关于雌激素对绝经后女性尿失禁的治疗效果的系统评价，评价结果提示局部使用雌激素治疗可能会改善尿失禁的症状，但是使用口服CEE治疗可能会加重尿失禁的发生，但是限于资料有限，对雌激素的剂型、剂量和长期疗效暂时不能得出一个直接的证据。考虑到长期全身性使用雌激素治疗会导致子宫内膜癌和乳腺癌的发生，雌激素治疗只推荐短暂使用，尤其是那些非子宫术后的患者。本Meta分析结果与此研究结果一致，但其研究未涉及激素治疗后会导致绝经后健康女性出现尿失禁这一状况，而本Meta分析对这一问题给出了答案：即使用HRT会增加绝经后健康女性尿失禁的发生风险。

本研究的优势在于率先使用Meta分析系统性地回答了绝经后女性使用HRT会导致尿失禁发生的风险及绝经后女性使用HRT并不能改善尿失禁状况，对于绝经后女性使用HRT治疗有一定的参考意义。

而本研究也存在很大的局限性，由于检索的数据库偏少，数据来源较少，纳入的少部分文献质量欠佳，未对结果进行更进一步的分析，进一步分析可涉及尿失禁的亚组分型，HRT的时间及剂型、使用途径、绝经年限与疗效等。所以进一步扩大检索的数据库及进行更进一步的RCT研究非常有必要。同时纳入的文献主要为国外文献，由于国内相关的RCT研究少且质量不高，对于中国人群应用该结果需要进一步斟酌。

4结论

综上所述，HRT与尿失禁关系在绝经后女性是比较复杂的，HRT可能会使绝经后健康女性尿失禁发生的风险增加；同时HRT不会改善已患有尿失禁的绝经后女性患者的尿失禁症状，所以临床工作中在为绝经后女性患者制定HRT方案时，有必要提前评估尿失禁的程度并告知尿失禁的风险。

作者贡献：朱灵平参与文献检索、资料提取、数据分析及论文撰写；迟春花参与文献检索、论文修改。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王俊懿)

Relationship Between Hormonal Replacement Treatment and Urinary Incontinence in Postmenopausal Women：A Meta Analysis

ZHULing-ping,CHIChun-hua.

GeneralPracticeTeachingandResearchOffice，PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the relationship between hormone replacement treatment(HRT) and urinary incontinence in postmenopausal women.MethodsRandom control trials about the relation between HRT and urinary incontinence were retrieved from PubMed,EMBase,Cochrane Library,CNKI,and Wanfang Data,with a retrieval time range from database establishment to August 2015.Literature quality evaluation and data extraction were conducted.The content extracted included the basic characteristics,the details of trial design,treatment methods and the number of effective cases.Meta analysis was conducted on homogeneous studies.ResultsA total of 8 studies were included,including 6 high-quality studies and 2 low-quality studies.Meta analysis showed the following results:the use of HRT by postmenopausal and healthy women increased the incidence of urinary incontinence 〔RR=1.48，95%CI(1.30,1.68)，P<0.000 01〕;patients with urinary incontinence after menopause saw no recovery after the use of HRT 〔RR=0.98，95%CI(0.76,1.26)，P=0.87〕.ConclusionThe incidence of urinary incontinence in postmenopausal and healthy women who use HRT increases,and postmenopausal women who have urinary incontinence see no remission of urinary incontinence after the use of HRT.

【Key words】Estrogen replacement therapy;Urinary incontinence;Meta-analysis

(收稿日期：2015-09-20；修回日期：2016-02-26)

【中图分类号】R 459.1 R 694.54

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.019

·医学循证·