不同组织学分型肺腺癌患者的临床特征及预后影响因素研究

刘月平，刘俊英，陈砚凝，丁 妍，贺宇彤，单保恩

050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院病理科(刘月平，刘俊英，陈砚凝，丁妍)，肿瘤研究所(贺宇彤，单保恩)



·论著·

不同组织学分型肺腺癌患者的临床特征及预后影响因素研究

刘月平，刘俊英，陈砚凝，丁 妍，贺宇彤，单保恩

050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院病理科(刘月平，刘俊英，陈砚凝，丁妍)，肿瘤研究所(贺宇彤，单保恩)

【摘要】目的回顾性分析原位腺癌(AIS)、微浸润性腺癌(MIA)、浸润性腺癌的临床病理特征及预后的影响因素,为早期肺腺癌的明确诊断及临床治疗提供依据。方法回顾性选取2008年11月—2012年11月于河北医科大学第四医院行手术治疗的Ⅰ期肺腺癌患者190例为研究对象，其中AIS 7例，MIA 71例，浸润性腺癌112例。收集患者临床特征资料，自病理诊断为起点进行随访，随访截至2015年4月，结局事件为死亡。采用xTAG液相芯片法检测EGFR基因18～21号外显子的基因突变。结果AIS、MIA、浸润性腺癌患者性别、TNM分期、肿瘤直径及发病部位比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。AIS/MIA患者5年生存率为100.0%，浸润性腺癌患者5年生存率为82.7%，差异有统计学意义(χ2=13.591，P<0.001)。Cox比例风险回归模型分析显示，吸烟〔HR=0.084,95%CI(0.018,0.391)〕、TNM分期〔HR=2.528,95%CI(1.081,5.911)〕及EGFR基因突变〔HR=3.025,95%CI(1.279,7.157)〕是肺腺癌患者预后的影响因素(P<0.05)。结论AIS、MIA患者预后较好，吸烟、TNM分期及EGFR基因突变是肺腺癌患者预后的影响因素，国际新分类系统有助于肺腺癌患者预后评估。

【关键词】肺肿瘤；微浸润性腺癌；原位腺癌；病理学；预后

刘月平，刘俊英，陈砚凝，等.不同组织学分型肺腺癌患者的临床特征及预后影响因素研究[J].中国全科医学，2016，19(11)：1272-1275.[www.chinagp.net]

Liu YP,Liu JY,Chen YN,et al.Clinical features of lung adenocarcinoma patients of different histological types and influencing factors for prognosis[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1272-1275.

2011年国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)在JThoracOncol公布了关于肺腺癌国际多学科分类新标准[1]。新标准提出原位腺癌(AIS)和微浸润性腺癌(MIA)的新概念，将直径≤3 cm，肿瘤细胞贴肺泡壁生长，并且无间质、血管及胸膜浸润的病变定义为AIS；而将直径≤3 cm，肿瘤细胞贴肺泡壁生长，且有间质、血管及胸膜浸润，浸润范围≤5 mm的病变定义为MIA。研究显示，肺AIS、MIA及早期浸润性腺癌伏壁状为主型均有较好预后[2-3]，故准确的病理诊断对评价患者预后有重要意义。在实际诊断过程中，关于是否有肿瘤浸润、浸润成分及浸润灶大小的测量存在一定误差。本研究旨在分析AIS、MIA、浸润性腺癌的临床病理特征及相关预后影响因素，以期对临床治疗及预后判断提供指导。

1对象与方法

1.1研究对象回顾性选取2008年11月—2012年11月于河北医科大学第四医院行手术治疗的Ⅰ期肺腺癌患者190例为研究对象，其中男77例，女113例；年龄36～78岁，平均年龄(52.2±9.9)岁；AIS 7例，MIA 71例，浸润性腺癌112例(伏壁状为主型18例，腺泡状为主型60例，乳头状为主型19例，实性为主型13例，浸润性黏液腺癌2例)。患者病理切片均由2位病理医师复诊(见图1～3，本文彩图见本刊官网www.chinagp.net电子期刊相应文章附件)。患者术前均未接受放化疗，术后恢复顺利，无并发症及死亡。

注：A为非黏液型，B为黏液型

图1AIS病理切片(HE染色，×20)

Figure 1Histopathology characteristics of AIS

注：A为非黏液型，B为黏液型

图2MIA病理切片(HE染色，×20)

Figure 2Histopathology characteristics of MIA

注：A为伏壁状为主型，B为腺泡状为主型，C为乳头状为主型，D为实性为主型，E为浸润性黏液腺癌

图3浸润性腺癌病理切片(HE染色，×20)

Figure 3Histopathology characteristics of infiltrating adenocarcinoma

1.2方法

1.2.1资料收集收集患者临床特征资料，包括性别、年龄、吸烟史、TNM分期、肿瘤直径、发病部位等。自病理诊断为起点，通过电话进行随访，截至2015年4月，结局事件为死亡，患者失访或截至随访终点不足5年视为截尾数据。

1.2.2EGFR基因检测石蜡标本组织DNA提取试剂盒、EGFR基因检测突变试剂盒均由益善生物公司提供，液相芯片仪Luminex 200由美国Luminex公司提供，TP600 PCR仪由日本Takara公司提供。

采用xTAG液相芯片法检测EGFR基因18～21号外显子的基因突变。按EGFR基因突变检测试剂盒说明书进行，经过多重PCR扩增(95 ℃预变性,3 min；94 ℃变性30 s，56 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，35个循环；最后72 ℃延伸10 min；4 ℃保存)，经酶切反应、延伸、杂交等，最后用Luminex 200分析每个样品的荧光值，将荧光值与临界值进行比较分析，从而定性判定样本中EGFR基因的突变情况。

2结果

2.1不同组织学分型肺腺癌患者临床特征比较AIS、MIA、浸润性腺癌患者年龄、吸烟率及EGFR基因突变率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。AIS、MIA、浸润性腺癌患者性别、TNM分期、肿瘤直径及发病部位比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2不同组织学分型肺腺癌患者生存分析患者随访时间3～5年，中位随访时间5年。AIS/MIA患者5年生存率为100.0%，浸润性腺癌患者5年生存率为82.7%，差异有统计学意义(χ2=13.591，P<0.001，见图4)。以性别、年龄、吸烟、TNM分期、EGFR基因突变、组织学分型为自变量，是否死亡为因变量行多因素Cox比例风险回归模型分析，赋值见表2。结果显示，吸烟、TNM分期及EGFR基因突变是肺腺癌患者预后的影响因素(P<0.05，见表3)。

注：AIS=原位腺癌，MIA=微浸润性腺癌

图4不同组织学分型肺腺癌患者的生存曲线

Figure4Survivalcurveofpatientswithdifferenthistologicaltypes

3讨论

肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型，约占肺癌患者的50%。肺癌患者预后较差，5年生存率约为10%，而肺早期癌尤其是早期腺癌5年生存率为100%。原有的肺腺癌组织学分类已无法适应学科快速发展的需要，而且不同学科(包括病理学科本身)对以往分类中的细支气管肺泡癌的理解存在着广泛的混乱和分歧，很难进行多学科的比较性研究[4]。为此，新分类系统提出AIS和MIA的概念。

表2肺腺癌患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归模型赋值表

Table 2Value assignment of multivariate Cox proportional hazards regression model analysis on influencing factors for lung adenocarcinoma patients

因素赋值性别男=1,女=0年龄连续变量吸烟是=1,否=0TNM分期Ⅰa=1,Ⅰb=0EGFR基因突变是=1,否=0组织学分型AIS/MIA=1,浸润性腺癌=0结局死亡=1,截尾=0

表3肺腺癌患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析

Table 3Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis on influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients

因素β标准误Waldχ2值P值HR(95%CI)性别1.3500.7263.4590.0633.857(0.930,15.944)年龄0.0360.0291.5350.2151.036(0.979,1.096)吸烟-2.4800.7869.9510.0020.084(0.018,0.391)TNM分期0.9280.4334.5820.0322.528(1.081,5.911)EGFR基因突变1.1070.4396.3500.0123.025(1.279,7.157)组织学分型13.740580.0230.0010.981927219.200(0,-)a

注：a组织学分型95%CI出现极值，分析原因为：(1)本研究样本量较少，有一定偏倚；(2)赋值时将AIS/MIA合并，而AIS/MIA患者均存活，无死亡病例，故导致结果出现极值。多项文献和资料中也认为AIS/MIA患者5年生存率为100.0%，因此，即使增加病例，也可能出现本研究结果

表1　不同组织学分型肺腺癌患者临床特征比较

注：AIS=原位腺癌，MIA=微浸润性腺癌；a余5例尚未达到Ⅰa期；b仅部分患者进行EGFR基因检测；c为F值

本研究发现，AIS、MIA、浸润性腺癌患者性别、TNM分期、肿瘤直径及发病部位存在差异，本组患者多为女性、不吸烟者、Ⅰa期者，病灶多位于右肺，肿瘤直径0.2～5.0 cm，与多项研究结果一致[1-3]。AIS及MIA患者影像学CT均表现为磨玻璃密度结节影，病理切片上可发现AIS、MIA、浸润性腺癌的过渡形态，提示AIS-MIA-浸润性腺癌可能是肺腺癌的不同发展阶段，即从AIS开始，肺腺癌的各种结构开始逐步孕育形成。

本研究随访发现，本组AIS、MIA患者均存活，且均无瘤生存，无复发，无淋巴结及远处转移，与既往研究结果相符[5]，浸润性腺癌伏壁状为主型、腺泡状为主型、乳头状为主型患者5年生存率均达80%以上，但实性为主型和浸润性黏液腺癌患者预后较差。Yoshizawa等[6]对514例Ⅰ期肺腺癌患者进行生存分析，将肺腺癌分为低级别(AIS、MIA)、中级别(浸润性腺癌伏壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型)、高级别(浸润性腺癌微乳头为主型、实性为主型、胶样癌、浸润性黏液腺癌)3级，患者预后差异明显。Russell等[7]对210例肺腺癌患者的预后进行分析，认为新分类系统不仅有益于患者个体化治疗，更有利于肺腺癌相关临床试验及分子研究。

EGFR基因突变多发生于18～21号外显子，亚裔年轻女性多见，非小细胞肺癌患者EGFR基因突变率为30%～40%[8-9]。目前，靶向药物厄洛替尼和吉非替尼已成功用于EGFR基因突变患者的治疗，可明显延长EGFR基因突变患者总生存期[10]。本组112例患者接受了EGFR基因检测，发现74例(66.1%)EGFR基因突变。Chen等[11]通过对206例肺浸润性腺癌患者EGFR基因突变情况进行分析，发现组织学分化好的腺癌(如伏壁状为主型、腺泡状为主型、乳头状为主型)患者EGFR基因突变率较高，而组织学分化差的腺癌(如实性为主型、浸润性黏液腺癌)患者EGFR基因突变率较低。Yim等[12]也认为EGFR基因突变是酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌预后的独立影响因素。本研究多因素Cox比例风险回归模型分析发现，EGFR基因突变、吸烟、TNM分期均是肺腺癌患者预后的独立影响因素。

综上所述，AIS、MIA及早期浸润性腺癌预后较好，吸烟、TNM分期及EGFR基因突变是肺腺癌患者预后的影响因素，国际新分类系统有助于肺腺癌患者预后评估。由于肺腺癌病理分型复杂，本研究纳入的样本量较少，无法进行更为细致的比较研究。下一步应多中心收集资料，采用更大的样本量分析不同病理类型肺腺癌患者的临床特征及预后影响因素。

作者贡献：刘月平进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；刘俊英、陈砚凝、丁妍、贺宇彤进行课题实施、评估、资料收集；单保恩进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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田璇,孙蕾娜,王静,等.最新国际肺腺癌分类方法回顾性分析具有细支气管肺泡癌特征的肺腺癌209 例[J].中国肿瘤临床，2013,40(8):475-478.

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(本文编辑：吴立波)

Clinical Features of Lung Adenocarcinoma Patients of Different Histological Types and Influencing Factors for Prognosis

LIUYue-ping,LIUJun-ying,CHENYan-ning,etal.

DepartmentofPathology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveRetrospective analysis of clinical features of lung adenocarcinoma patients of different histological types and influencing factors,in order to provide references for the definite diagnosis and clinical treatment of early lung adenocarcinoma.MethodsA total of 190 patients with stage Ⅰ lung adenocarcinoma who received operative treatment in the Fourth Hospital of Hebei Medical University from November 2008 to November 2012 were enrolled as subjects.Among them,7 patients had AIS,71 patients had MIA and 112 patients had infiltrating adenocarcinoma.The clinical data of the subjects were collected;pathological diagnosis was taken as the starting point and April 2015 was taken as the end point;death was taken as the outcome event.xTAG liquidchip technology was used to detect the gene mutation of exon 18-21 of EGFR gene.ResultsThe three types of patients were significantly different in gender,TNM staging,diameter of tumor and pathogenic site(P<0.05).The 5-year survival rate of AIS/MIA patients was 100.0%,and that of infiltrating adenocarcinoma patients was 82.7%;significant difference existed among them (χ2=13.591，P<0.001).Cox proportional hazards regression model analysis showed that,smoking〔HR=0.084,95%CI(0.018,0.391)〕,TNM staging〔HR=2.528,95%CI(1.081,5.911)〕 and EGFR gene mutation〔HR=3.025,95%CI(1.279,7.157)〕 were influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients(P<0.05).ConclusionPatients with AIS,MIA have good prognosis.Smoking,TNM staging and EGFR gene mutation are influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients.New international classification system is helpful for the prognosis evaluation of lung adenocarcinoma patients.

【Key words】Lung neoplasm;Minimally invasive adenocarcinoma;Adenocarcinoma in situ;Pathology;Prognosis

(收稿日期：2015-09-19；修回日期：2016-02-26)

【中图分类号】R 734.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.009

通信作者：单保恩，050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院肿瘤研究所；E-mail：annama@163.com