标准三联与四联方案根除幽门螺杆菌感染成本-效果分析

王波玲，高 峰

832000新疆维吾尔自治区石河子市，石河子大学(王波玲)；新疆维吾尔自治区人民医院消化科(高峰)



·论著·

标准三联与四联方案根除幽门螺杆菌感染成本-效果分析

王波玲，高 峰

832000新疆维吾尔自治区石河子市，石河子大学(王波玲)；新疆维吾尔自治区人民医院消化科(高峰)

【摘要】目的对比分析标准三联疗法及含铋剂四联疗法根除慢性胃炎及消化性溃疡患者幽门螺杆菌(Hp)感染的成本-效果。方法选择2014年12月—2015年10月新疆维吾尔自治区人民医院经胃镜检查确诊为慢性胃炎及消化性溃疡，且(13)C-尿素呼气试验((13)C-UBT)阳性，临床诊断为Hp感染的400例维吾尔族患者，按照随机数字表法分为A、B、C、D组，各100例。A组给予泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑，B组给予泮托拉唑+克拉霉素+阿莫西林，C组给予果胶铋+泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑，D组给予果胶铋+泮托拉唑+克拉霉素+阿莫西林，4组均治疗14 d。观察疗效并进行成本-效果分析；记录治疗过程中的不良反应；对Hp根除率进行意向性治疗分析(ITT分析)和符合方案集分析(PP分析)。结果A、B、C、D组中分别有98、99、97、97例患者最终完成了整个治疗过程。4组患者第1、3、7、14天症状缓解率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。ITT分析4组患者Hp根除率为80.0%(80/100)、86.0%(86/100)、90.0%(90/100)、93.0%(93/100)，4组比较，差异有统计学意义(χ2=8.52，P<0.05)；PP分析4组患者Hp根除率分别为81.6%(80/98)、86.9%(86/99)、92.8%(90/97)、95.9%(93/97)，4组比较，差异有统计学意义(χ2=12.22，P<0.05)；其中D组Hp根除率高于B组(P<0.07)。4组患者治疗过程中分别有2(2.0%)、3(3.0%)、4(4.1%)、4(4.1%)例出现不良反应，各组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.02，P>0.05)。4组患者成本效果比(C/E)依次为：7.57、7.23、7.01、6.90。增长的成本效果比〔ΔC/ΔE=(C1-C2)/(E1-E2)〕以最低成本为参照，其他方案与之对比得ΔC/ΔE，A组成本最低，以A组为参照，则B、C、D组ΔC/ΔE分别为1.90、3.04、3.08。结论从ΔC/ΔE方面考虑，新疆地区维吾尔族患者采用质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林方案根除Hp较为经济、合理。

【关键词】三联疗法；四联疗法；铋；幽门螺杆菌；成本-效果分析

王波玲，高峰.标准三联与四联方案根除幽门螺杆菌感染成本-效果分析[J].中国全科医学，2016，19(11)：1237-1241.[www.chinagp.net]

Wang BL，Gao F.Cost-effectiveness analysis of the eradication of Helicobacter pylori infection by standard triple therapy and quadruple therapy[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1237-1241.

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori，Hp)是1982年由Warren和Marshall分离得到的一种多鞭毛、微需氧性G-螺杆菌。现对Hp感染的治疗研究越来越深入，认为Hp是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等发生发展的重要因素[1-4]，1994年Hp被世界卫生组织和国际癌症研究机构(WHO/IARC)定义为Ⅰ类致癌原，并建议在全世界范围内进行根除Hp治疗[5]。含铋剂的四联疗法及14 d延长疗法在我国大多数地区取得了显著效果。最新的Maastricht Ⅳ共识表示[6]，在克拉霉素高耐药率(15%～20%)地区，首先推荐含铋剂的四联方案，但是我国2012年第四次全国Hp感染处理共识报告[7]认为标准三联疗法仍可以作为一线根除Hp的治疗方案。本研究将400例Hp阳性的慢性胃炎和消化性溃疡患者随机分为4组，分别应用不同药物治疗14 d，旨在探索一种经济、疗效满意的根除Hp的理想方案。

1对象与方法

1.1研究对象选择2014年12月—2015年10月新疆维吾尔自治区人民医院经胃镜检查确诊为慢性胃炎及消化性溃疡，且13C-尿素呼气试验(13C-UBT)阳性，临床诊断为Hp感染的400例维吾尔族患者，其中男198例，女202例；年龄17～69岁，平均年龄(45.6±11.7)岁；消化性溃疡219例，慢性胃炎181例。入选标准：(1)年龄18～70岁，维吾尔族，13C-UBT阳性患者；(2)未进行Hp根除治疗的慢性胃炎及消化性溃疡的初治患者；(3)行本次治疗前未使用或至少停用抗生素、抑酸剂及铋剂4周(包括口服或者注射)患者；(4)内镜下活检病理和/或13C-UBT确诊并符合第四次全国Hp感染处理共识报告[7]患者；(5)能正确表达自己的主诉，并除外患有精神疾病及神经官能症等不能合作者；(6)签署知情同意书。排除标准：(1)有胃、十二指肠部位的手术史，但不包括溃疡穿孔修补术及早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除术；(2)消化道大出血，幽门梗阻和穿孔等并发症及无法排除癌变的溃疡、癌性溃疡和/或其他恶性肿瘤；(3)本次治疗前至少4周内使用或者继续使用激素；(4)本次治疗前至少4周内规律服用过非甾体类抗炎药(NSAID)；(5)患者曾有青霉素过敏史和用药期间由于对治疗所用到的药物过敏或者难以忍受其不良反应，或者患者自身原因中断治疗或未按规定服药；(6)严重心、肺、肝、肾功能不全或造血系统疾病；(7)妊娠及哺乳期妇女。将患者按照随机数字表法分为A、B、C、D组，各100例。4组患者性别、年龄、病种比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.2方法A组(PCM)：给予泮托拉唑(山东罗欣药业股份有限公司，批号20074147，40 mg，5.17元/片)40 mg于餐前0.5 h口服，2次/d；克拉霉素(上海雅培制药有限公司，批号20033044，0.25 g，8.43元/片)500 mg餐后即服，2次/d；甲硝唑(济南利民制药有限责任公司，批号37021169，0.2 g，0.02元/片)400 mg餐后即服，2次/d；治疗14 d。

表1　4组患者一般情况比较

注：a为F值

B组(PCA)：给予泮托拉唑(山东罗欣药业股份有限公司，批号20074147，40 mg，5.17元/片)40 mg于餐前0.5 h口服，2次/d；克拉霉素(上海雅培制药有限公司，批号20033044，0.25 g，8.43元/片)500 mg餐后即服，2次/d；阿莫西林(哈药集团三精明水药业有限公司，批号23023294，0.25 g，0.10元/片)1 000 mg餐后即服，2次/d；治疗14 d。

C组(BPCM)：给予胶体果胶铋(浙江得恩德制药有限公司，批号20064288，50 mg，0.27元/片)150 mg于餐前0.5 h口服，3次/d；泮托拉唑(山东罗欣药业股份有限公司，批号20074147，40 mg，5.17元/片)40 mg于餐前0.5 h口服，2次/d；克拉霉素(上海雅培制药有限公司，批号20033044，0.25 g，8.43元/片)500 mg餐后即服，2次/d；甲硝唑(济南利民制药有限责任公司，批号37021169，0.2 g，0.02元/片)400 mg餐后即服，2次/d；治疗14 d。

D组(BPCA)：给予胶体果胶铋(浙江得恩德制药有限公司，批号20064288，50 mg，0.27元/片)150 mg于餐前0.5 h口服，3次/d；泮托拉唑(山东罗欣药业股份有限公司，批号20074147，40 mg，5.17元/片)40 mg于餐前0.5 h口服，2次/d；克拉霉素(上海雅培制药有限公司，批号20033044，0.25 g，8.43元/片)500 mg餐后即服，2次/d；阿莫西林(哈药集团三精明水药业有限公司，批号23023294，0.25 g，0.10元/片)1 000 mg餐后即服，2次/d；治疗14 d。

终止治疗指征：治疗期间症状加重；治疗期间出现严重不良反应，无法耐受；治疗期间出现其他疾病干扰观察；治疗期间妊娠。在根除Hp后，消化性溃疡中胃溃疡及十二指肠溃疡患者再继续接受口服泮托拉唑(40 mg/次，1次/d)治疗，疗程分别为6周和4周。根除治疗疗程结束至少停药4周后空腹复查13C-UBT，结果为阴性者认为Hp根除成功，阳性者认为Hp根除失败。

观察并记录治疗过程中的不良反应。向患者交代清楚服药方法及可能存在的不良反应，并反复向患者交代正规服药的重要性，配合观察定期复查，并留取每例患者的电话号码，方便随访，分别于服药的第1、3、7、14天向患者电话询问症状缓解情况及不良反应发生情况。疗效判定标准[8]：临床症状缓解分级：0级为无症状；Ⅰ级为轻度，可以感觉到有症状但易于耐受；Ⅱ级为中度，明显不适，足以干扰正常活动；Ⅲ级为重度，不能从事正常活动。治疗后症状改善为Ⅱ级及以下判定为症状缓解。

1.313C-UBT患者检查当日清晨空腹或至少进食2 h后均可以进行此项检查。操作过程：(1)在蓝色、粉色集气袋标签处填好资料。(2)向蓝色集气袋内吹满气，立即将集气袋盖帽盖紧，此时收集的为0 min呼气。(3)受试者用80～100 ml凉饮用水送服1粒尿素(13C)胶囊后，静坐。(4)静坐30 min后，向粉色集气袋内吹满气，将集气袋盖帽盖紧。(5)将收集0 min及30 min的集气袋，在相应的仪器上进行13CO2检测，等待5 min即可检测出结果。

1.4成本确定成本是指所关注的某一特定方案或药物治疗所消耗资源的价值，用货币单位表示，包括直接成本、间接成本和隐性成本[9]。由于本研究患者均为门诊患者，治疗的间接成本和隐性成本的计算具有不确定性，故只计算直接成本，包括药品成本、检查成本。其他成本暂不计。考虑到患者的检查成本基本相同，故只计算药物的费用，即：A组的药品成本为617.96元，B组的药品成本为628.04元，C组的药品成本为651.98元，D组的药品成本为662.06元。

1.5成本-效果分析成本-效果分析的目的是寻找在达到某一治疗效果时，其成本较低的治疗方案。采用成本-效果分析法(cost effectiveness analysis，CEA)进行评价，成本效果比(C/E)=Hp根除方案1个疗程的总费用/Hp根除率〔采用符合方案集分析(PP分析)结果〕。C/E采用单位效果所花费的成本来表示，当对不同的治疗方案进行分析比较时，有的方案可能花费的成本较高且产生的效果也很好，这时就需要考虑增加1个效果单位所花费的成本，即增长的成本效果比〔ΔC/ΔE=(C1-C2)/(E1-E2)〕。以最低成本为参照，其他方案与之对比得ΔC/ΔE，C2/E2代表最低成本效果比的方案，C1/E1代表其他方案。ΔC/ΔE越小，说明单位增量效果所需追加的成本越低，该方案越有实际意义。

2结果

2.14组方案症状缓解率及Hp根除率比较A、B、C、D组中分别有98、99、97、97例患者最终完成了治疗周期。4组患者第1、3、7、14天症状缓解率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。ITT分析4组患者Hp根除率分别为80.0%(80/100)、86.0%(86/100)、90.0%(90/100)、93.0%(93/100)，4组比较，差异有统计学意义(χ2=8.52，P<0.05)；PP分析4组患者Hp根除率分别为81.6%(80/98)、86.9%(86/99)、92.8%(90/97)、95.9%(93/97)，4组比较，差异有统计学意义(χ2=12.22，P<0.05)；其中D组Hp根除率高于B组，差异有统计学意义(P<0.07)。

表2　4组患者症状缓解率比较〔n(%)〕

2.2不良反应4组患者治疗过程中分别有2(2.0%)、3(3.0%)、4(4.1%)、4(4.1%)例出现不良反应，各组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.02，P>0.05)。4组主要的不良反应为口苦、恶心、黑便、头晕、腹胀等，患者均可耐受。停药后症状均消失，均未出现严重不良反应。

2.3成本-效果分析根据患者口服1个疗程药物需要的成本和Hp根除率，计算出4组患者C/E依次为：7.57、7.23、7.01、6.90。以最低成本为参照，其他方案与之对比得ΔC/ΔE，A组成本最低，以A组为参照，则B、C、D组ΔC/ΔE分别为1.90、3.04、3.08(见表3)。

表3　4组患者成本-效果分析

注：-为无此数值;Hp=幽门螺杆菌

3讨论

Hp感染在全球自然人群感染率超过50%，我国是其感染率较高的国家，现症感染率为42%～64%，平均为55%[1]。甚至10～20岁人群的感染率也达到50%以上，Hp感染呈现出显著的家庭聚集现象，家庭内传播可能是其感染的主要途径。Hp感染可致患者出现消化道疾病。近年来，慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的发病率呈上升趋势，而这些疾病均与Hp感染有关，据报道90%的慢性胃炎患者Hp感染检测结果阳性，90%以上十二指肠溃疡患者也与Hp感染相关[10-11]。因此根除Hp是治疗Hp感染阳性胃病的关键，对于根除Hp的治疗方法，国内外报道较多，单用一种或两种药物治疗，无论何种组合，根除Hp均不容易，根除率不高，难以达到治疗要求[12]。

目前根除Hp的常用抗菌药物主要有阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素6种。理想根除方案的标准是：(1)根除率超过90%；(2)疗程以7～14 d为宜；(3)患者依从性好；(4)无严重不良反应；(5)耐药率低；(6)价格较便宜[13]。但是Hp根除率越来越低，考虑原因主要是与根除方案的广泛应用、抗菌药物耐药、患者的依从性差有关。在克拉霉素低耐药率地区，除推荐标准三联疗法外，也推荐含铋剂四联疗法作为一线方案，但同时也提出对铋剂有禁忌或证实Hp耐药率仍较低的地区也可选用三联疗法[7]。由于我国仍可普遍获得铋剂，面对抗菌药物耐药率上升的挑战，含铋剂四联疗法再次受到重视[14]。且含铋剂与不含铋剂方案的不良反应相比，仅黑便有差异，但提示短期服用(1～2周)铋剂有相对较高的安全性[15]。

本研究结果显示，用药14 d后，各组完成治疗的患者其症状均得到了缓解，各组患者的症状缓解率比较无差异，与相关文献不符[16]，可能与患者对症状耐受性相关；在根除率方面，无论ITT分析还是PP分析，各组Hp缓解率比较均有差异，且D组治疗效果优于B组，其原因可能是由于D组中增加了铋剂，铋剂口服后在胃酸作用下，形成铋盐和黏性凝结物涂在胃表面，形成保护层并直接杀灭Hp。

本研究结果亦显示，在4组中A组成本最低，B组ΔC/ΔE低于C、D两组，D组ΔC/ΔE最高。虽4组患者症状缓解率无差异，D组Hp根除率优于B组，但B组ΔC/ΔE最低，故从ΔC/ΔE方面考虑，B组相对于A、C、D组在根除Hp方面较为经济、合理。因此，质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林方案在我国新疆地区可作为一线根除Hp治疗。新疆地区人口居住分散，对抗生素的使用意识与内地相比较弱，故其使用抗生素也较内地为少。结合本研究结果可看出，产生单位效果所需的成本，B组最低。所以在新疆地区，上述治疗方案中B组更合理、经济。

综上所述，质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林的标准三联方案在新疆地区根除Hp方面经济、合理。可作为新疆地区一线根除Hp选择方案，值得首次根除Hp患者推广选用。

作者贡献：王波玲进行试验实施、质量控制、评估、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；高峰进行试验设计、对文章负责、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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意向性治疗分析(ITT分析)：指参与随机分组的受试者，无论其是否接受该组的治疗，最终应纳入所分配的组中进行疗效的统计分析，既对所有入组的患者进行分析。

符合方案集分析(PP分析)：指参与随机分组的对象，排除了退出和失访病例，只对完成试验且资料完整者进行疗效的统计分析，即只对完成治疗及随访者进行分析。

增长的成本效果比(ΔC/ΔE)：是一个治疗方案比另一个治疗方案多花费的成本与该方案比另一方案多得到的效果之比，ΔC/ΔE=(C1-C2)/(E1-E2)，C2/E2代表最低成本效果比的方案，C1/E1代表其他方案。

(本文编辑：贾萌萌)

Cost-effectiveness Analysis of the Eradication of Helicobacter Pylori Infection by Standard Triple Therapy and Quadruple Therapy

WANGBo-ling，GAOFeng.

ShiheziUniversity，Shihezi832000，China

【Abstract】ObjectiveTo make a comparative analysis of the cost-effectiveness of the eradication of Helicobacter pylori(Hp)infection in patients with chronic gastritis and peptic ulcer by standard triple therapy and quadruple therapy containing bismuth.MethodsFrom December 2014 to October 2015，400 Uygur patients who were definitely diagnosed with chronic gastritis and peptic ulcer by gastroscopy，showed positive for (13)C-UBT，and were diagnosed with Hp infection were enrolled from the People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region.Using random number table，the subjects were divided into four groups：group A(pantoprazole+clarithromycin+metronidazole；PCM)，group B(pantoprazole+clarithromycin+amoxicillin；PCA)，group C(bismuth pectin+pantoprazole+clarithromycin+metronidazole；BPCM)and group D(bismuth pectin+pantoprazole+clarithromycin+amoxicillin；BPCA).After treatment for 14 days，the cost-effectiveness analysis was conducted.The adverse effects were observed and recorded during treatment.The rate of Hp eradication was analyzed by the intention-to-treat(ITT) analysis and per protocol(PP) analysis.ResultsIn group A，group B，group C and group D，there were respectively 98，99，97 and 97 patients who completed the whole treatment.The four groups were not significantly different in the remission rate on day 1，day 3，day 7 and day 14(P>0.05).According to ITT analysis，the eradication rate of A，B，C，D group was 80.0%(80/100)，86.0%(86/100)，90.0%(90/100)and 93.0%(93/100)respectively，with significant differences among the four groups(χ2=8.52，P<0.05)，and the rate was 81.6%(80/98)，86.9%(86/99)，92.8%(90/97)and 95.9%(93/97)respectively according to PP analysis，with significant differences among the four groups(χ2=12.22，P<0.05).Group D was higher than group B in Hp eradication rate(P<0.07).In the four groups，there were respectively 2(2.0%)，3(3.0%)，4(4.1%)and 4(4.1%) patients who had adverse reactions，and the four groups were not significantly different in the incidence of adverse reactions(χ2=1.02，P>0.05).The cost-effectiveness ratio of the four groups was 7.57，7.23，7.01 and 6.90.The therapy with the lowest cost was taken as the reference in incremental cost-effectiveness ratio〔ΔC/ΔE=(C1-C2)/(E1-E2)〕，and ΔC/ΔE of other therapies was calculated.Group A which had the lowest cost was taken as the reference，and the ΔC/ΔE of group B，C and D was 1.90，3.04 and 3.08 respectively.ConclusionFrom the perspective of ΔC/ΔE，the therapy of proton pump inhibitor，clarithromycin and amoxicillin is more economic and rational for the eradication of Hp.

【Key words】Triple therapy；Quadruple therapy；Bismuth；Helicobacter pylori；Cost-effectiveness analysis

(收稿日期：2016-02-26；修回日期：2016-03-07)

【中图分类号】R 377

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.001

通信作者：高峰，830000新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆维吾尔自治区人民医院消化科;E-mail:441985354@qq.com

·专题研究·

【编者按】流行病学研究表明，人类对幽门螺杆菌(Hp)普遍易感，且其感染有明显的家庭聚集现象。Hp感染后首先引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发展为胃癌，因此，及早发现Hp感染者，及时而有效地根除Hp，对预防和控制胃癌有重大意义。本期Hp感染专题研究对比分析了标准三联与四联方案根除Hp感染的成本-效果及口腔Hp感染对Hp根除疗效的影响，希望对临床Hp感染的治疗有所帮助。