甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠疗效观察

周鹏军　张堃　吕向坤　樊薇　黄霞　李林丽

071000　河北省保定市，中国人民解放军第252医院妇产科(周鹏军、张堃、吕向坤)；河北省保定市第五医院妇产科(樊薇、黄霞)；河北省涿州市中医院妇产科(李林丽)



·论著·

甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠疗效观察

周鹏军张堃吕向坤樊薇黄霞李林丽

071000河北省保定市，中国人民解放军第252医院妇产科(周鹏军、张堃、吕向坤)；河北省保定市第五医院妇产科(樊薇、黄霞)；河北省涿州市中医院妇产科(李林丽)

【摘要】目的观察甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的疗效。方法选取34例符合保守治疗条件的异位妊娠患者作为研究对象，均采用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗。用药后观察14 d，观察治疗效果和不良反应，并对比用药前后患者血清绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平、孕酮水平、包块直径的变化。结果用药14 d后，34例患者中有10例达到显效，15例达到有效，9例无效，总有效率为73.53%。用药期间患者出现胃肠道不适10例、白细胞下降6例、肝功能异常2例，不良反应发生率为52.94%。用药前后患者血清β-HCG水平、孕酮水平、包块直径差异有统计学意义(P<0.05)。结论甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠效果满意，虽然不良反应较多，但可使大多数异位妊娠患者避免手术痛苦。

【关键词】甲氨蝶呤；米非司酮；异位妊娠；临床疗效

当受精卵由于各种原因的影响而着床于子宫腔以外的部位时即发生异位妊娠，俗称宫外孕，一般以输卵管部位的异位妊娠最常见。随着妊娠物的生长，体积不断增加，可撑破着床部位的黏膜和黏膜下组织，造成输卵管破裂而引起大出血，其病情凶险，进展迅速，如治疗不及时可能引起失血性休克而造成患者死亡[1]。在过去较长的一段时间内，临床对于异位妊娠的治疗方法以手术取出妊娠物为主，但无论是切除患侧输卵管还是切开输卵管取出妊娠物均会破坏女性生殖系统的完整性，手术创伤大，术后并发症多，不利于术后再次妊娠。此外，手术和麻醉存在着一定的风险，给患者造成巨大的心理负担[2]。近年来随着实验室绒毛膜促性腺激素(β-HCG)检测技术敏感性的提高和阴道B超等新型影像学技术的应用，多数异位妊娠可得到早期诊断，这也为药物保守治疗提供了有利条件[3]。本研究探讨了采用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的疗效，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料随机选取2013年7月至2015年6月34例符合保守治疗条件的异位妊娠患者作为研究对象，年龄23～35岁，平均年龄(29±5)岁；体重49～68 kg，平均体重(54±8)kg。所有患者有明确的停经史，停经时间38～52 d，平均停经时间(45±7)d；通过病史询问发现既往妊娠次数0～4次，平均妊娠次数(1.9±0.5)次；生育次数0～2次，平均生育次数(1.2±0.4)次；其中输卵管妊娠32例，卵巢妊娠2例。

1.2入选标准所有患者均于停经后出现腹痛、下腹坠胀、阴道不规则出血等症状，尿妊娠试验结果阳性或弱阳性，β-HCG结果高于正常值，但未超过2 000 U/L，β-HCG值322～1 985 U/L，平均β-HCG值(1 215±215)U/L。B超检查结果提示一侧附件存在包块，直径3.2～4.0 cm，平均包块直径为(3.6±0.9)cm。所有患者进入本研究时生命体征平稳，意识清楚，无进行性腹痛加重，输卵管妊娠未破裂，有保留生育功能的需求，并符合保守治疗的指征，自愿接受保守治疗，在充分了解用药方案后签署知情同意书。研究对象治疗前均进行血常规、凝血四项、肝肾功能、B超等检查，排除合并肝肾功能障碍、血液系统疾病、自身免疫性疾病、B超下可见液性暗区、药物过敏、过敏体质、存在用药禁忌证等患者。

1.3治疗方法所有患者均自愿接受甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗。取注射用甲氨蝶呤(江苏恒瑞药业股份有限公司生产，规格：1.0 g，国药准字H32026197)50 mg肌内注射[4]。米非司酮片(北京紫竹药业有限公司生产，规格：10 mg，国药准字H20010633)口服治疗，剂量为50 mg/次，2次/d[5]。治疗期间严密观察患者生命体征、腹痛、阴道出血等情况，第1周每3天查1次血β-HCG，以后每周查1次β-HCG，每周复查B超。如1周后血β-HCG下降幅度小或无明显下降，则重复注射甲氨蝶呤50 mg。

1.4观察指标用药期间禁止饮酒、避免同时服用对肝肾功能有害的药物[6]。用药后观察14 d，观察治疗效果和不良反应。分别于用药前后抽取静脉血进行血清β-hCG检测，采用B超检查观察妊娠物包块大小。对比用药前后患者血清β-HCG水平、包块直径的变化。观察期间如患者发生腹痛加剧、内出血等异位妊娠破裂症状，立即转为手术治疗[7]。

1.5评价标准显效：用药14 d后腹痛、腹胀、阴道不规则出血等临床症状消失，实验室检查结果提示血清β-hCG水平下降至正常范围，超声检查结果提示包块消失；有效：用药14 d后腹痛、腹胀、阴道不规则出血等临床症状减轻，实验室检查结果提示血清β-hCG水平持续下降幅度但未降至正常范围，可继续治疗，包块直径较用药前缩小；无效：用药14 d后腹痛、腹胀、阴道不规则出血等临床症状仍存在甚至加重，实验室检查结果提示血清β-hCG水平未下降或下降幅度<15%，或出现反跳，包块直径未缩小或增大[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2结果

2.1治疗效果用药14 d后，34例患者中显效10例(29.41%)，有效15例(44.12%)，无效9例(26.47%)，总有效率为73.53%。

2.2不良反应用药期间患者出现胃肠道不适10例(29.41%)，白细胞下降6例(17.65%)，肝功能异常2例(5.88%)，不良反应发生率为52.94%。

2.3用药前后患者血清β-HCG值、孕酮水平、包块直径比较用药前患者血清β-HCG值为(1 215±215)U/L，孕酮值为(24.4±6.4)ng/ml，包块直径为(3.6±0.9)cm；用药14 d后患者血清β-HCG值为(395±88)U/L，孕酮值为(8.3±2.1)ng/ml，包块直径为(1.8±0.5)cm。用药前后患者血清β-HCG水平、孕酮水平、包块直径差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　用药前后患者血清β-HCG值、孕酮水平、包块直径比较　±s

3讨论

异位妊娠是临床常见的妇科急腹症之一，受精卵由于各种原因未能成功到达宫腔而着床于宫腔外的部位，其中输卵管部位妊娠占异位妊娠的95%以上，是临床最常见的异位妊娠类型。异位妊娠的发生与盆腔炎症引起的输卵管不通畅密切相关[9]。由于异位妊娠时受精卵的着床部位黏膜、黏膜下组织较薄，随着妊娠物长大可导致输卵管破裂、出血。以往临床对于异位妊娠患者的治疗常采用开腹手术切除妊娠囊和出血部位的病灶组织，虽然手术能达到迅速止血的目的，但手术同时也破坏了女性生殖系统的完整性，对患者造成巨大的创伤[10]。此外手术造成的盆腔感染、粘连等问题还会引发继发性不孕，广大患者尤其是有生育要求的患者往往不愿意接受[11]。

随着妇科诊疗技术的进步和临床医生对异位妊娠警惕性的提高，大多数异位妊娠患者在妊娠早期即可获得明确的诊断，使治疗时机大大提前，为药物保守治疗创造了有利条件。目前对异位妊娠的药物保守治疗已在妇科临床普遍开展，以其独特的临床优势而广受欢迎。保守治疗方法在杀死胚胎、促进盆腔积血吸收的同时又避免了手术创伤，为患者今后再次妊娠创造条件、树立信心。同时药物保守治疗也降低了异位妊娠的治疗费用，避免了手术和麻醉风险。其中甲氨蝶呤和米非司酮是目前临床用于异位妊娠保守治疗的代表药物[12]。

甲氨蝶呤是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻断二氢叶酸向具有生物活性的四氢叶酸转化，从而干扰叶酸的代谢过程，阻碍DNA、RNA、蛋白质的合成，从而促进细胞凋亡，以往曾应用于多种恶性肿瘤的治疗，可起到良好的抑制肿瘤细胞增生的作用，主要作用于细胞周期的S期[13]。对异位妊娠患者应用甲氨蝶呤可抑制胚胎滋养细胞增生，滋养细胞对甲氨蝶呤具有高度敏感性，用药后滋养细胞、绒毛组织受到破坏，有利于促进胚胎组织坏死、脱落、吸收。但甲氨蝶呤的毒副作用也不容小觑，用药后患者可能出现胃肠道反应(口腔炎、恶心、呕吐、腹泻)、骨髓抑制(白细胞计数、血小板计数下降)、肝肾功能损害、脱发、皮疹等，其中以胃肠道反应、骨髓抑制较常见，在临床应用过程中应注意对症治疗，以减轻不良反应给患者造成的痛苦[14]。

米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，可产生强大的抗孕酮作用。口服米非司酮是临床常用的药物流产方法，对各期妊娠均有良好的引产作用。米非司酮通过竞争结合孕激素受体，引起靶器官蜕膜组织发生缺血、变性、坏死、脱落，进而间接影响绒毛组织的供血、供氧。米非司酮可促进内源性前列腺素释放，抑制黄体生成素、卵泡刺激素的分泌，从而使黄体萎缩，依赖黄体发育的妊娠囊发生坏死，包块缩小、消失。甲氨蝶呤与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制、作用靶点不同，联合应用时可起到良好的协同增效作用[15,16]。

本研究中34例采用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗的异位妊娠患者用药14 d后10例达到显效，15例达到有效，9例无效，总有效率为73.53%。提示，采用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠疗效良好，使绝大多数异位妊娠患者可以免除手术痛苦。用药期间患者出现胃肠道不适10例、出现白细胞下降6例、肝功能异常患者出现2例，不良反应发生率高达52.94%。这一结果提示，采用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的不良反应较强，约有半数以上患者发生胃肠道不适、骨髓抑制、肝功能损害等不良反应。在临床工作中应重视预防和处理不良反应，尽量减轻不良反应对异位妊娠患者造成的痛苦。用药后34例异位妊娠患者血清β-HCG平均值由用药前的(1 215±215)U/L下降至(395±88)U/L，孕酮由用药前的(24.4±6.4)ng/ml下降至(8.3±2.1)ng/ml，包块直径平均值由用药前的(3.6±0.9)cm缩小至(1.8±0.5)cm。这一结果提示，甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠可促进胚胎死亡、吸收，促进包块消除，降低血β-hCG水平和孕酮水平。

本研究结果表明,甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠效果满意，虽然不良反应较多，但可使大多数异位妊娠患者避免手术痛苦。

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(收稿日期：2015-09-23)

【中图分类号】R 714.22

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)06-0913-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.039