基于液固压缩技术黄芩苷固体自微乳化释药系统的制备研究

周维，李小芳，李平，向志芸，李培培，林浩



基于液固压缩技术黄芩苷固体自微乳化释药系统的制备研究

周维，李小芳，李平，向志芸，李培培，林浩

[摘要]目的：基于液固压缩技术制备黄芩苷固体自微乳化释药系统。方法：运用液固压缩技术，通过载体材料的筛选，体外溶出度的测定，筛选黄芩苷固体自微乳化释药系统的最佳处方。结果：以微晶纤维素为载体材料，溶出50％，仅需要6.4min，明显优于原料药和市售片。结论：运用液固压缩技术制备黄芩苷固体自乳化释药系统，方法简单，且可很好改善黄芩苷的溶出。

[关键词]固体自微乳化释药系统；液固压缩技术；黄芩苷；

[作者单位]成都中医药大学 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

黄芩苷（Baicalin）是唇形科植物黄芩的有效成分之一，具有清热解毒、抑菌抗炎、降压、抗变态反应等多方面的药理作用[1]，但黄芩苷水溶性差、存在首过效应、胃肠吸收差、生物利用度低。因此，增加黄芩苷的溶解度，从而提高其生物利用度是亟待解决的问题。

自微乳化释药系统(Self-microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的固体或液体剂型，口服后能在胃肠道蠕动或环境温度 (37 ℃) 及温和搅拌的条件下自发形成水包油型乳剂，能够显著提高难溶性药物的溶解和溶出，提高口服给药的相对生物利用度[2～6]。但是自微乳化制剂也存在一些不足之处，如高成本、低稳定性、胃肠道刺激性、剂型选择少等，限制了它的应用。因此为了整合自微乳和固体制剂的优点，克服液体制剂的缺点，固体自乳化释药系统在近几年受到了广泛的重视[7～9]。

目前制备固体自微乳方法存在一定的局限性，急需一种制备方法简单、生产成本低、仪器要求不高、采用传统辅料的固化新技术。液固压缩技术又名溶液粉末化技术，一般运用于改善难溶性化学药和生物制剂的溶解度和溶出度。

因此，本课题在黄芩苷自微微乳的基础上，采用液固压缩技术，拟制备流动性好、可压性强和药物能均匀分散在载体中的固体自微乳化释药系统，增加黄芩苷在固体制剂中的溶出度，从而提高其在体内的生物利用度。

1　仪器与试药

1.1 仪器

BP61 型十万分之一电子天平（德国Satorius 公司）；85-2型恒温磁力搅拌器(江苏金坛市金城国胜实验仪器厂）；DP-I 型单冲压片机（上海中药机械厂）；ZRS-8G 智能溶出试验仪（天大天发科技有限公司）；CJY-300B型片剂脆碎度测试仪（上海黄海腰间仪器厂）；UV-6000 型紫外可见分光光度计（上海美谱达仪器有限公司）；SB-5200DT 型超声仪（功率200 W，工作频率 40 kHz；宁波新芝生物科技股份有限公司）等。

1.2 试药

黄芩苷（纯度＞95％，实验室自制）；黄芩苷对照品（成都曼斯特生物科技有限公司，批号：MUST-14083014）；黄芩苷片（湖南绅泰春药业有限公司，批号：20150301）；油酸乙酯（上海飞祥化工厂）；聚乙二醇 400（PEG400，成都市科龙化工试剂厂）；吐温-80（成都市科龙化工试剂厂）；淀粉（成都市科龙化工试剂厂）；乳糖（成都市科龙化工试剂厂）；微粉硅胶®200（药用级，上海风鸿医药有限公司）；羧甲基淀粉钠（成都市科龙化工试剂厂）；蒸馏水等。

2　方法与结果

2.1自微乳化释药系统的制备

通过溶解度试验、伪三元相图的建立，并利用星点—效应面法，以多指标总评“归一”值(OD)为效应变量，优选出的黄芩苷自乳化释药系统处方。得最佳处方质量配比：X1(吐温-80)=1.13，X2(PEG-400)=0.52，X3(油酸乙酯)=0.2，按照最佳处方比例称取吐温-80 、PEG-400、油酸乙酯，在25 ℃条件下磁力搅拌均匀，室温放置24 h，备用。

2.1.1液固压缩系统的数学模型[10-13]液固压缩技术是将难溶性药物悬浮或溶解在非挥发性液体赋形剂中，再与适宜的载体和涂层材料混合均匀转变为具有非黏性、良好流动性和可压性的干燥粉末。

液固压缩系统中的最佳载体和涂层材料的用量比例是通过Spireas提出的数学模型计算的，该模型的计算公式为：

载体材料(Q)和涂层材料(q)具有吸收一定液体的性质，载体材料(Q)吸收非挥发溶剂（W）的最大量被定义为液体负载因子(Lf)，Lf是影响载药量的重要因素。

载体材料和涂层材料的质量比称为R值，R值为实验参数；ФCA为载体材料对非挥发性溶剂的最大保留势能，ФCO为涂层材料对非挥发性溶剂的最大保留势能。

2.1.2负载因子的测定 分别称取2 g MCC、淀粉、乳糖或微粉硅胶®200，与自微乳化释药系统混合均匀，置于光滑金属板的一端，将金属板不断上升倾斜，直到粉末开始滑动。测定当时滑动的角度，即滑动角，一般取33°。结合公式Ф＝溶剂质量/固体质量可计算出ФCA和ФCO值，载体材料MCC、淀粉、乳糖ФCA值分别为0.149、0.097、0.09，涂层材料微粉硅胶ФCO值为1.017。MCC、淀粉、乳糖、微粉硅胶®200与自微乳化释药系统之间的滑动角关系见图1。

图1　MCC、淀粉、乳糖、微粉硅胶®200与自微乳化释药系统之间的滑动角关系

2.1.3黄芩苷固体自微乳化释药系统的处方 本实验取黄芩苷10 mg，自微乳化释药系统作为液体赋形剂，淀粉、乳糖、MCC为载体材料，微粉硅胶®200为涂层材料，药液比为25％及R=15，筛选最佳处方。根据“2.1.1”项下公式 (1～3) 分别求出各个处方的 Lf、Q、q 值及崩解剂的用量及片质量，结果见表1。

表1　黄芩苷固体自微乳化系统的处方安排

2.1.4黄芩苷固体自微乳化释药系统的制备[14]将黄芩苷悬浮或溶解于自微乳化释药系统中，用研钵研匀，连续加入载体材料，研末搅拌至均匀，得到湿混合物，然后加入微粉硅胶®200，研末混合拌匀；最后加入5％的羧甲基淀粉钠，混和均匀后，直接粉末压片，片的硬度控制在30～40N。

2.2黄芩苷固体自微乳化释药系统质量的考察

2.2.1粉末流动性的考察[15-16]粉末直接压片工艺中粉末的流动性优劣是关键。可通过测定各处方的休止角、卡尔指数和豪斯纳比来评价液固压缩粉末的流动性。一般，卡尔指数小于 25％，豪斯纳比小于1.25，休止角小于40°，说明粉末流动性好。结果见表2。

表2　黄芩苷固体自微乳化释药系统粉末流动性的评价(± s)

表2　黄芩苷固体自微乳化释药系统粉末流动性的评价(± s)

处方　休止角（°）　卡尔指数/％　豪斯纳比LS-1　41.4±0.38　31.2±0.76　1.45±0.016 LS-2　42.6±0.19　33.5±0.50　1.50±0.011 LS-3　34.5±0.95　17.4±0.53　1.21±0.008

实验结果表明，LS-3处方的休止角均小于40°，卡尔指数均小于25％，豪斯纳比小于1.25，而LS-1和LS-2处方不具有可接受的流动性。说明MCC吸收液体赋形剂的能力比淀粉和乳糖好。因此，选择MCC为载体材料。

2.2.2片重差异 据2010 年版《中国药典(一部)》[17]附录I D项下片剂的方法进行测定。分别取LS-6、LS-8、LS-10、LS-11处方的片剂 20片，分别精密称定每片的质量。每片质量与标示片质量比较，标示片质量0.3 g 以下的重量差异限度 ±7.5％，0.3 g 以上限度为 ±5％，结果见表3。

2.2.3脆碎度测定 分别取LS-6、LS-8、LS-10、LS-11处方的片剂6片，除尘后进行称量，然后置脆碎测定位置，振摇后，取出片剂，除尘称重。按照公式计算，结果见表3。

表3　黄芩苷固体自微乳化释药系统的质量评价

实验结果表明：LS-1、LS-2压片时黏冲，片重量差异和脆碎度均不合格。LS-3片重量差异和脆碎度均合格，且片面光洁。因此，选择MCC为载体材料。

2.3溶出度测定

采用《中国药典》2010年版二部附录ⅩC 溶出度测定法[18]中的浆法对LS-3、原料药和市售片 (黄芩苷片) 的溶出度进行测定。转速为100 r/min，温度为37 ℃，以900 mL 超声脱气蒸馏水作溶出介质。取片剂各6片投入溶出杯内，分别于 5、10、15、20、25、30、40、50、60 min 取样 5 mL，经孔径0.45 μm滤膜过滤，取续滤液，得样品溶液。同时补充等体积等温度的新鲜介质，操作在30 s 内完成。在278 nm波长处测定吸收度，计算黄芩苷溶出百分率，绘制溶出曲线。结果见图2。将 LS-3、原料药及市售片的溶出时间数据运用SPSS 17.0软件分别进行威布尔函数拟合 ，计算溶出参数ζ、m、t0和 T50，结果见表4。

图2　药物的溶出曲线

表4　体外溶出 Weibull 函数拟合参数

实验结果表明：黄芩苷固体自微乳化释药系统(LS-3)的溶出明显优于原料药和市售片，溶出50％，所需时间为6.40 min，溶出速度快。

3　讨论

固体自微乳化释药系统兼顾固体和自乳化制剂的双特性，遇水能形成巨大的比表面积，可极大提高药物的生物利用度。与传统的SMEDDS相比较，固体自微乳化释药系统具有稳定性增加、贮存时间延长、胃肠道刺激减少、服用方便等优点。本实验优选的黄芩苷固体自微乳化释药系统（LS-3），溶出50％时，只需6.4 min，明显优于市售片和原料药，而且在25 min时，已达到90％以上。

液固压缩技术作为固化SMEDDS的新技术，克服了传统固化技术的缺点，它使药物以一种溶解的液体状态存在于制剂中，从根本上解决药物在体内溶解差与溶出速率低的问题。制备过程中不需要干燥和蒸发，不会使具挥发性的助表面活性剂损失，药物的增溶及载药量都不会受到影响，而且制备工艺简单，对设备要求不高，易于在工业上实现大规模生产。随着该技术研究的不断深入，液固压缩技术在中药制剂方面的应用将有广阔的前景。

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[18]国家药典委员会.中华人民共和国药典: 2010 年版一部[S].北京: 中国医药科技出版社,2010: 附录 XC.

（责任编辑：傅舒）

Preparation of baicalin solid self micro-emulsifying drug delivery systems by liquidsolid compression technique

ZHOU Wei, LI Xiao-fang, LI Ping , XIANG Zhi-yun ,LI Pei-pei, LIN Hao
(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137,Sichuan)

[Abstract]Objective: To prepare baicalin solid self micro-emulsifying drug delivery systems by liquidsolid compression techniques.Method: Liquidsolid compression technique was used.By screening carrier material and detection of in vitro dissolution, the best prescription of baicalin solid self micro-emulsifying drug delivery system was optimized.Result: Microcrystalline cellulose as carrier material, 50％ preparation was dissolved in 6.4 min which was significantly better than crude drug and commercial tablet.Conclusion: The method of preparing baicalin solid self-emulsifying drug delivery system using liquidsolid compression technique is simple, and can improve baicalin dissolution.

[Key words]Solid self micro-emulsifying drug delivery systems; liquidsolid compression techniques; baicalin

[收稿日期]2015-7-7

[通讯作者]李小芳，女，教授，博士生导师，从事中药新剂型及中药新技术研究Email:lixiaofang918@163.com

[作者简介]周维（1990-），女，硕士生，研究方向为中药新剂型及中药新技术研究Tel:18380227865 Email:1175792483@qq.com

[基金项目]四川省教育厅重点项目（15ZA0094）

[中图分类号]R 283.5

[文献标识码]A

[文章编号]1674-926X(2016)01-008-04