含PPI标准三联疗法联合替普瑞酮根除幽门螺杆菌疗效研究



含PPI标准三联疗法联合替普瑞酮根除幽门螺杆菌疗效研究

戴立娜*崔梅花#傅怡岳林马志琳

航天中心医院北京大学航天临床医学院消化科(100049)

背景：近年来标准三联疗法的幽门螺杆菌(Hp)根除率逐渐下降，含铋剂四联疗法成为根除Hp的一线治疗方案，然而铋剂的应用具有一定局限性。目的：探讨含质子泵抑制剂(PPI)标准三联疗法联合替普瑞酮根除Hp的疗效。方法：纳入2013年1月—2014年12月于航天中心医院诊断为慢性胃炎伴Hp感染的患者155例。将患者随机分为标准三联组、含铋剂四联组和含替普瑞酮四联组。标准三联组给予雷贝拉唑钠20 mg+阿莫西林克拉维酸钾914 mg+克拉霉素500 mg，bid；含铋剂四联组在标准三联组治疗方案的基础上加用枸橼酸铋钾0.6 g bid；含替普瑞酮四联组在标准三联组治疗方案的基础上加用替普瑞酮50 mg bid。疗程均为10 d。分别于治疗前后评估患者临床症状，并于治疗结束4周后复查13C-尿素呼气试验(UBT)评估Hp根除情况。结果：152例患者按方案完成治疗。标准三联组、含铋剂四联组、含替普瑞酮四联组的ITT根除率分别为69.8%(37/53)、86.5%(45/52)和88.0%(44/50)，PP 根除率分别为71.2%(37/52)、88.2%(45/51)和89.8%(44/49)，含铋剂四联组和含替普瑞酮四联组的ITT和PP根除率均显著高于标准三联组(P<0.05)，此两组间差异则无统计学意义(P>0.05)。含铋剂四联组、含替普瑞酮四联组腹痛、腹胀、嗳气缓解率均高于标准三联组，但仅腹痛缓解率在含替普瑞酮四联组与标准三联组间差异有统计学意义(88.9%对70.3%，P<0.05)。不良反应有一过性轻微恶心、腹泻、粪便变黑等。结论：含替普瑞酮四联疗法可有效根除Hp并显著改善患者临床症状，与含铋剂四联疗法疗效相当，且无明显不良反应发生。

关键词质子泵抑制剂；替普瑞酮；幽门螺杆菌；治疗

Efficacy of PPI-based Standard Triple Therapy Combined with Teprenone for Treatment ofHelicobacterpyloriInfectionDAILina,CUIMeihua,FUYi,YUELin,MAZhilin.DepartmentofGastroenterology,AerospaceCenterHospital,PekingUniversityAerospaceSchoolofClinicalMedicine,Beijing(100049)

Correspondence to: CUI Meihua, Email: cuimeih@sina.com

Background: The efficacy of standard triple therapy for eradication ofHelicobacterpylori(Hp) is decreasing in recent years, and bismuth-containing quadruple regimen becomes the first-line therapy for Hp infection. However, the application of bismuth has some limitations. Aims: To investigate the efficacy of proton pump inhibitor (PPI)-based standard triple therapy combined with teprenone for Hp eradication. Methods: A total of 155 Hp-infected chronic gastritis patients were enrolled from Jan. 2013 to Dec. 2014 at Aerospace Center Hospital, and were randomly assigned into standard triple therapy group, bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group. Patients in standard triple therapy group were given rabeprazole sodium 20 mg+amoxicillin and clavulanate potassium 914 mg+clarithromycin 500 mg bid for 10 days. Patients in bismuth-containing quadruple therapy group were given standard triple therapy combined with bismuth potassium citrate 0.6 g bid for 10 days. Patients in teprenone-containing quadruple therapy group were given standard triple therapy combined with teprenone 50 mg bid for 10 days. Symptoms of patients were evaluated before and after eradication therapy. Four weeks after the end of therapy,13C-urea breath test (UBT) was reexamined to assess the status of Hp infection. Results: One hundred and fifty-two patients completed the treatment course. By ITT analysis, the eradication rates of standard triple therapy group, bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group were 69.8% (37/53), 86.5% (45/52) and 88.0% (44/50), respectively; by PP analysis, the eradication rates of the three groups were 71.2% (37/52), 88.2% (45/51) and 89.8% (44/49), respectively. Eradication rates analyzed by ITT and PP in bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group were significantly higher than those in standard triple therapy group (P<0.05), but no statistically significant difference was found between these two groups (P>0.05). Relieving rates of abdominal pain, abdominal distention and belching in bismuth-containing quadruple therapy group and teprenone-containing quadruple therapy group were higher than those in standard triple therapy group, but statistically significant difference was only found in relieving of abdominal pain between teprenone-containing quadruple therapy group and standard triple therapy group (88.9%vs. 70.3%,P<0.05). Adverse effects included transient and mild nausea, diarrhea and black stool, etc. Conclusions: Teprenone-containing quadruple regimen are effective for Hp eradication and symptoms relieving with no severe adverse effects, the efficacy is comparable with bismuth-containing quadruple regimen.

Key wordsProton Pump Inhibitors;Teprenone;Helicobacterpylori;Therapy

三联疗法曾作为根除幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)的标准方案被广泛应用。然而，由于抗菌药物耐药等诸多因素的影响，近年来标准三联疗法的Hp根除率逐渐下降[1-2]。寻求根除率高、临床症状缓解疗效好的Hp根除方案成为近年来的研究热点。多项研究[3-5]显示含铋剂四联疗法具有较高的Hp根除率，Maastricht Ⅳ共识[6]推荐在克拉霉素耐药率高于15%的地区使用含铋剂四联疗法作为一线治疗方案。然而，铋剂的应用具有一定局限性，部分患者在治疗过程中可出现口腔异味、舌苔和粪便呈灰黑色、腹泻、便秘等不良反应，使患者的服药依从性降低，从而影响Hp根除率。因此，选择疗效可与铋剂媲美且不良反应小的胃黏膜保护剂对Hp的根除治疗具有重要意义。本研究以替普瑞酮替代铋剂治疗慢性胃炎伴Hp感染患者，旨在明确含质子泵抑制剂(PPI)标准三联疗法联合替普瑞酮根除Hp的疗效。

对象与方法

一、研究对象

纳入2013年1月—2014年12月于航天中心医院消化科诊断为慢性胃炎伴Hp感染的患者。纳入标准：①经胃镜和活检病理检查确诊为慢性胃炎；②胃镜活检标本快速尿素酶试验(RUT)阳性或胃镜检查前后1周内13C-尿素呼气试验(UBT)阳性；③年龄18～70岁；④既往未接受过正规Hp根除治疗。排除标准：①2周内接受过PPI、铋剂、替普瑞酮、抗菌药物、H2受体拮抗剂治疗；②伴有其他严重疾病，如心脏病、肝病、肾病、恶性肿瘤等；③对治疗方案中的任一药物过敏；④妊娠或哺乳期妇女；⑤有严重神经官能症、精神病，不能合作完成本试验者。研究方案经航天中心医院伦理委员会审核批准，所有入选患者均签署知情同意书。

二、研究方法

入选患者采用随机数表法分为标准三联组、含铋剂四联组和含替普瑞酮四联组。标准三联组给予雷贝拉唑钠(江苏济川制药有限公司)20 mg+阿莫 西林克拉维酸钾(鲁南贝特制药有限公司)914 mg+克拉霉素(雅培制药有限公司)500 mg，bid；含铋剂四联组在标准三联组治疗方案的基础上加用枸橼酸铋钾(江苏济川制药有限公司)0.6 g bid；含替普瑞酮四联组在标准三联组治疗方案的基础上加用替普瑞酮[卫材(中国)药业有限公司] 50 mg bid。疗程均为10 d。

三、疗效评价

所有入组患者均填写病例报告表(case report form, CRF)，分别于治疗前和治疗后10 d对患者进行随访，记录临床症状及其缓解情况、服药情况、不良反应等信息。临床症状评估[5]：0分，无症状；1分，轻微症状，经提醒回忆有症状出现；2分，症状明显，但不影响日常生活和工作；3分，症状明显，影响日常生活和工作，需接受药物治疗。症状频度评估[5]：0分，无症状发作；1分，2次/周；2分，4次/周；3分，6次/周及以上。将治疗前、后的临床症状和症状频度评分进行累计积分。临床疗效判定：疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。疗效指数≥95%为临床痊愈，75%～94%为治疗显效，50%～74%为治疗有效，25%～49%为治疗轻度有效，<25%为治疗无效。将治疗后疗效指数≥25%定义为临床症状缓解，计算各组临床症状缓解率。治疗结束4周后复查13C-UBT，结果阴性者判定为Hp根除成功，计算各组Hp根除率。

四、统计学分析

结果

一、一般情况

共155例患者纳入研究。标准三联组53例，其中男23例，女30例，平均年龄(40.3±12.0)岁；含铋剂四联组52例，其中男27例，女25例，平均年龄(45.1±14.5)岁；含替普瑞酮四联组50例，其中男24例，女26例，平均年龄(44.6±10.1)岁。三组间性别、年龄、临床症状构成(表1)差异均无统计学意义(P>0.05)。152例患者按方案完成治疗。标准三联组、含替普瑞酮四联组各失访1例患者，含铋剂四联组1例患者因出现腹泻而自行终止治疗，总失访率为1.9%(3/155)。

二、Hp根除情况

标准三联组、含铋剂四联组、含替普瑞酮四联组分别有37、45、44例患者成功根除Hp，三组ITT根除率分别为69.8%、86.5%和88.0%，含铋剂四联组和含替普瑞酮四联组显著高于标准三联组(χ2=4.293，P=0.038；χ2=5.067，P=0.024)，此两 组间差异则无统计学意义(χ2=0.049，P=0.825)；三组PP 根除率分别为71.2%、88.2%和89.8%，含铋剂四联组和含替普瑞酮四联组显著高于标准三联组(χ2=4.628，P=0.031；χ2=5.521，P=0.019)，此两组间差异则无统计学意义(χ2=0.062，P=0.803)(表2)。

表1　治疗前各组临床症状发生率n(%)

三、临床症状缓解情况

治疗后，三组患者腹痛、腹胀、嗳气等临床症状均有明显缓解，含铋剂四联组、含替普瑞酮四联组腹痛、腹胀、嗳气缓解率均高于标准三联组，但仅腹痛缓解率在含替普瑞酮四联组与标准三联组间差异有统计学意义(χ2=3.874，P=0.049)，其余指标各组间差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

四、不良反应

完成治疗方案的患者均未发生严重不良反应，其中标准三联组出现恶心2例(3.8%)、腹泻1例(1.9%)；含铋剂四联组出现口腔异味5例(9.8%)、舌苔变黑3例(5.9%)、粪便灰黑色27例(52.9%)；含替普瑞酮四联组出现腹胀3例(6.1%)。各组患者发生的不良反应均较轻微，未予特殊处理，症状于服药期间或治疗结束停药后自行缓解或消失。

表2　各组患者Hp根除率比较

表3　治疗后各组临床症状缓解情况n(%)

讨论

自1982年Barry Marshall和Robin Warren发现Hp以来，医学工作者针对Hp及其相关疾病进行了大量深入研究。诸多研究表明Hp感染与多种胃、十二指肠疾病的发生密切相关[7-9]。1994年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)将Hp列为人类Ⅰ类致癌原[10]。我国有着较高的Hp感染率和患病率，超过50%的人口感染Hp[11]。研究显示，根除Hp可明显改善慢性胃炎患者的腹部不适症状，促进黏膜糜烂和溃疡愈合，抑制消化性溃疡复发，同时可降低胃癌发生风险[12-13]。

在根除Hp方面，近年来由于抗菌药物耐药的影响，标准三联疗法在大部分地区的根除率已低于80%，将其疗程从7 d延长至10 d或14 d，仅能使根除率提高5%[1,6]。研究[14]显示含铋剂四联疗法较三联疗法具有更高的Hp根除率，且受抗菌药物耐药的影响较小。我国《第四届全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[15]亦推荐将含铋剂四联疗法作为根除Hp的一线治疗方案。然而，铋剂的使用可导致一些不良反应，如口腔带有氨味、舌苔和粪便呈灰黑色等，对部分患者造成心理压力，导致患者治疗依从性降低甚至放弃治疗。此外，肾功能不全是应用铋剂的禁忌证。因此，探索不良反应小、可有效改善临床症状、提高Hp根除率的胃黏膜保护剂对Hp的根除治疗具有重要意义。替普瑞酮是一种常见的胃黏膜保护剂，被广泛应用于治疗急、慢性胃炎以及消化性溃疡，但关于其联合其他药物根除Hp的疗效尚不清楚。本研究比较了含替普瑞酮四联疗法、含铋剂四联疗法和标准三联疗法根除Hp的疗效，结果显示含替普瑞酮四联疗法的Hp根除率显著优于标准三联疗法，与含铋剂四联疗法的根除率相当，此结论为临床根除Hp选择胃黏膜保护剂提供了新的依据。

在症状改善方面，慢性胃炎患者的临床症状受多种因素影响，即使Hp根除成功，部分患者的症状仍不能完全缓解。在根除Hp的同时使患者获得症状改善，是评估Hp根除疗效的一个重要因素。研究[16]显示替普瑞酮对慢性胃炎患者的症状缓解以及胃黏膜炎症程度的改善均有良好促进作用。本研究比较了含替普瑞酮四联疗法、含铋剂四联疗法和标准三联疗法对慢性胃炎伴Hp感染患者临床症状的缓解情况，结果显示在根除Hp的同时加用胃黏膜保护剂有助于临床症状的改善，替普瑞酮与铋剂疗效无明显差异。

替普瑞酮是萜烯类胃黏膜保护剂，可通过多种机制发挥保护、修复受损黏膜的作用。替普瑞酮可增加胃黏膜疏水层磷脂酶A2(PLA2)的产生，PLA2是一种能催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，是前列腺素、氨基己糖等生物活性物质合成的限速酶，可促进内源性前列腺素合成，增加胃黏膜层黏胶厚度以及氨基己糖含量；同时替普瑞酮可促进一氧化氮(NO)合成，抑制内皮素-1分泌，通过以上途径增加胃黏膜血流量，从而发挥胃黏膜保护和修复作用[17]。Liu等[18]的研究显示，替普瑞酮可增加实验大鼠胃黏膜热休克蛋白70(HSP70)的表达水平，HSP70是一种重要的内源性细胞保护因子，可通过增加胃黏膜血流、抑制上皮细胞凋亡而有效避免胃黏膜损伤。Pierzchalski等[19]的研究显示，Hp感染可抑制胃黏膜上皮细胞合成HSP70。由此推测替普瑞酮促进HSP70合成可抑制Hp对胃黏膜的损害，对改善慢性胃炎伴Hp感染患者的临床症状有积极作用，但替普瑞酮作为胃黏膜保护剂是否具有清除或抑制Hp的作用尚不明确。目前关于胃黏膜保护剂对Hp影响的研究以铋剂为主。研究认为，铋剂可进入并聚集于Hp菌体，使之发生不规则收缩，导致菌膜破裂，进而杀灭Hp；铋剂可降低黏蛋白黏度，抑制Hp定植和黏附于胃黏膜上皮；铋剂与抗菌药物联合应用可降低Hp对抗菌药物的耐药性，并抑制Hp生长，从而提高根除Hp的疗效[20-21]。替普瑞酮在Hp根除治疗中是否亦发挥类似作用或有其他机制参与尚未明确，仍需大量研究证实。

综上所述，含替普瑞酮四联疗法可有效根除Hp并显著改善患者临床症状，与含铋剂四联疗法疗效相当，且无明显不良反应发生。在临床应用铋剂根除Hp受限时，替普瑞酮可作为一种新的选择。

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(2015-08-09收稿；2015-09-06修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.005

*Email: dailnn@163.com，现工作单位：天津港口医院

#本文通信作者，Email: cuimeih@sina.com