CRO/CMO推动我国单抗生物医药产业的创新和高速发展

陈智胜（无锡药明康德生物技术股份有限公司，无锡 214092）



CRO/CMO推动我国单抗生物医药产业的创新和高速发展

陈智胜
（无锡药明康德生物技术股份有限公司，无锡 214092）

陈智胜，博士，Bayhelix成员，SAPA终生会员，上海交通大学和军事医学科学院客座教授。现任药明康德高级副总裁及生物制药首席技术官，领导中国区的生物制药业务，包括上海的创新抗体研发、细胞株构建、细胞培养和纯化工艺开发、蛋白分析、蛋白制剂开发以及在无锡的生物制药生产基地。

E-mail:chris-chen@wuxiapptec.com

参考文献① ② ③ ④ ⑤ ⑥

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随着技术革命和经济全球化的发展，医药产品公司的研发活动正在从研发全球化阶段向研发外包转变。文章在深入研究全球及我国单抗产业的具体情况、理性分析CRO在单抗产业的优势后，提出了适合我国国情的单抗产业创新发展模式——学术界、产业界与CRO合作创新，加快我国医药产业的发展。

自20世纪80年代初起源于美国，新药研发外包（CRO）公司已充分证明其能够有效替代或部分替代医药企业内部研发功能。CRO作为制药企业可借助的外部资源，有能力在短时间内迅速组织起一个高度专业化并具有丰富研发经验的队伍，并且能够降低医药企业的管理费用。CRO正是凭借这些特有优势，为制药业提供技术支持和专业化服务。可以说，20世纪80年代初以美国为代表的制药业的竞争与发展，促进了CRO的产生，CRO是社会分工更加专业化和风险平均化的产物。

生物医药领域权威的Genentech公司在20世纪80年代受礼来等跨国公司委托开发HGH和胰岛素，标志着生物医药研发外包的开始。目前，生物医药研发服务主要由两家超大型CRO及几十家中小型CRO提供，且集中在美国和欧洲。

我国从2006年开始拓展生物医药研发外包服务，早期主要以中美冠科、金斯特、尚华医药为主，但由于技术、资金和人员的限制，发展到2010年基本停滞。2011年药明康德宣布进军生物医药领域，目前已累计投资超过7000万美元，建立了国际先进水平的一体化的抗体发现、开发和GMP生产的技术平台。

1 全球单抗药物概况

单克隆抗体产业近10年有了突飞猛进的发展。2013年全球销售额最高的10个重磅炸弹类药物中生物医药占8席，其中单克隆抗体药物7个，包括1996年在美国上市的第一个10亿美元销售额的治疗乳腺癌和胃癌的郝赛汀。

单克隆抗体药物现包括全长单克隆抗体、单克隆抗体片段、Fc融合蛋白和单克隆抗体药物共轭。单抗药物投入高，但价格高昂、利润丰厚，成为制药公司新的利润增长点。全球现有50多个单抗药物被批准用于治疗肿瘤、自身免疫疾病和一些罕见疾病，另外有300多个单抗药物在临床开发阶段。预计到2020年，将有70多个单抗药物被批准进入全球医药市场。2008～2013年，全球治疗性单抗药物市场规模增长了90%，从390亿美元增长到750亿美元，预计到2017年将达到940亿美元，2020年将达到1250亿美元。

单抗药物市场规模的迅速增长是由以下几个因素推动的。第一，相对于化药的广谱治疗，单抗药物能够作用于特异性大分子靶点，调节免疫系统，在血液里存留时间长，并且毒性小，因此疗效明确，用药安全，被批准的可能性高，成为治疗自身免疫性疾病和肿瘤的主要药物。第二，单抗药物的创新、研发和生产都可以利用已有的平台工艺和技术迅速展开。第三，随着各种疾病的分子机理不断被揭示，新的靶点不断被发现，作用于这些新靶点的单抗药物一般能比其他种类药物先进入临床研发阶段。总之，单抗药物对多种疾病的有效治疗及研发的低风险和高速回报正在使其成为生物制药产业的巨星。

另外，全球单抗产品专利到期的高峰期即将到来，制药企业纷纷投身生物制药。到2016年底全球约有250亿美元市场规模的单抗药物专利到期，抗体药仿制时代来临。据美国投资公司Collins Stewart估计，新的治疗性抗体药的开发需要10～16年投入5亿～10亿美元，而开发一种新适应证的单克隆抗体生物仿制药仅花费约1亿美元，开发成功概率高达90%，明显高于生物新药研发概率，且生物仿制药与原研药安全性相当，成本优势显著，一旦专利到期，原研药将面临巨大挑战。

2 我国单抗产业概述

中国单抗产业尚处于成长初期，是广义制药行业中极少数产品稀缺的子行业，潜力非常大，成长性惊人。2010 ～2013年，国内抗体药物市场每年以38.9%的速度增长，但仍以进口产品为主，如西妥昔单抗（Erbitux）、曲妥珠单抗（Herceptin）、英夫利西单抗（Remicade）和利妥昔单抗（Rituxan），这4种进口产品年销售额约25亿元，占国内抗体药物市场70%以上。目前，国内开发生产的单抗药物销售额过亿的大品种主要有2个：北京百泰的泰欣生（尼托珠单抗注射液）和中信国健的益赛普（Etanercept）。国外抗体药物价格昂贵而且难以降价，本土产品相对低廉，预计将从销量上压倒进口产品。虽然单抗产品价格较高，治疗费用昂贵，暂时没有进入全国医保目录及基药目录，但在各省的增补目录中，多个单抗产品增补进入地方医保目录。相信随着越来越多单抗产品进入医保，国内的单抗市场规模有望快速大幅增长。另外，随着中国产业环境日益优化，人才与技术积累效应初显，同时对于产业健康发展至关重要的国内药品审批节奏与政策扶持指向也愈加理性，中国单抗药物发展正当时。

但目前国内单抗药物领域在研发层面没有拳头产品，处于临床阶段的重组抗体药物仅有中信国健和成都康弘的寥寥几个产品，处于申报批件阶段的也很少。中国所有已经上市的、处于临床阶段的，以及申报了批件的重组抗体药物总共不到30个。而国外的抗体药物处于临床阶段的有300多个，上市的有50多个，差距明显。同时，我国单抗药物人源化程度和表达量都比较低，虽然随着中信国健和百泰生物人源化单抗产品的推出，我国的单抗产品类型也开始升级，但仍没有完全人源化的单抗产品面市。另外，我国动物细胞规模化培养技术不足、规模小、产业化程度低，在动物细胞大规模培养、抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证方面，国内企业基础较差，需要花费10年时间才能建立基本的抗体平台。生产工艺的开发是一个复杂的过程，单抗药物对生产制造工艺的效能和成本要求非常高，抗体药物开发中60%的资金投入在生产工艺的建立，其成本可达售价的20%～25%，这就需要综合考虑纯度、收率、成本、时间等因素。

3 单抗产业发展模式

企业踏足抗体领域有两种模式：一种是传统的“自主研发模式”，另一种是国外已经非常成熟的“虚拟公司模式”。单抗领域涉及的学科较多，鉴于国内单抗产业的现状，采用“自主研发模式”需要从国外聘请4～6位领军型研发人物以及40～60位员工，花费4～5年的时间，投入8000万～1亿元的资金申报第一个临床批件。资金投入包括小试、中试车间的建设，研发设备的购置以及人员薪酬等。而“虚拟公司模式”则不需必躬必亲，只需将产品开发（包括核心研发环节）和生产委托给CRO和CMO等专业配套机构，委派1～2个具有项目管理经验和报批经验的人员管理项目，大约花费2年时间投入2500万元，就可以申报第一个临床批件。

这两种模式的差别巨大，目前国内的企业基本采用自主研发模式，凡事从头做起，自力更生，这无疑有助于企业积累研发经验，但不可避免会走弯路，对我国的研发资源是一种巨大浪费。国外的虚拟公司模式虽然已经成熟并且成功案例比比皆是，但并不适合我国现阶段国情。如何把这两种模式结合为一种创新发展模式，由制药企业和CRO共同努力，推动我国生物医药的发展？

4 CRO和CMO在单抗产业的优势

作为医药产业的新兴领域，单抗产业发展时间短，在世界范围内尚未形成由少数跨国公司控制的垄断格局，我国在这一领域的技术、人才和科研基础与世界先进水平差距最小。我国政府十分重视生物产业的基础培养，在基础研究领域投入大笔资金，我国的高校和研究机构在国际顶尖科研杂志上发表了大量高水平研究论文。如何发挥我国基础科研优势，深入挖掘并充分利用现有研究成果，产学研协同配合，发挥互补优势加速原始创新，实现科研成果向产业的快速转化，赶超国际先进水平是我国发展生物医药产业，特别是单抗产业的关键。创新关键是新思维，医药创新重点在产业链前端，应集中优势资金和智慧，加大科研成果转化力度，借助CRO 和CMO已有的国际医药研发、生产经验及设备设施，减少重复建设，促进抗体产业健康高速发展，走出我国特色的生物医药产业发展创新之路。

药物研发是技术密集型、资金密集型产业，需要大量的技术积累与资金投入，且风险大。过去20年，医药研发已经由“马拉松”逐渐演变成了“接力赛”，在时间和经济成本压力下，很少有制药公司继续选择在内部完成所有研发任务，而是选择与CRO合作，借助CRO专业的研发平台和人才队伍，加速研发进程，分散投资风险，提高资本灵活性和利用率。如默克曾将研发外包作为最后选择，而现在则更加广泛地使用外包策略。

随着临床阶段单抗药物数量和治疗疾病种类的增长，使用生产外包服务也越来越普遍。据最新BioPan Associates的调查报告，40%以上答复的生物制药公司在一定程度上将生产外包给CMO。另据分析，在未来5年，大的生物制药公司将把生产外包从16%提高到34%。

一次性使用设备的普及使生物制药CRO、CMO行业趋于商品化，竞争加剧，利润下降。鉴于制药企业正逐渐倾向于整合服务供应商，这对于CRO、CMO来说是一个明显的准入壁垒。CRO、CMO具有一体化一站式研发和生产整合服务平台，优越的运营模式，并能够满足客户对价格、速度和灵活性的要求，将占有绝对优势。

可能是基于成本考虑，中国的制药企业之前罕有与CRO合作。随着中国制药企业经济实力增强和眼界开阔，在中国政府的鼓励和推进下，企业对创新的需求空前高涨。但客观来说，中国的制药企业整体研发能力有限，经验不足，独立承担新药研发力不从心。而在为国际大型制药企业服务的过程中，中国的CRO紧跟国际医药产业前沿，积累了丰富的研发经验，管理规范，具有很强的服务能力。近几年，中国制药企业与本土CRO探索开创了多种形式多个领域的合作。

生物制药所需设备和技术与传统制药区别较大，投资要求大，技术壁垒高，传统制药企业很难在短时间内顺利转型。而CRO在技术、人才、设备等方面有着制药企业所不具备的优势，合作势在必行。以药明康德为例，公司积累了10多年的新药研发经验，近几年不断增强服务能力，拓宽服务领域，延伸服务链条，努力打造一体化一站式新药服务平台。在抗体药物研发服务方面，药明康德从药物发现、细胞库构建和测试、工艺开发及优化和放大，到cGMP临床生产，已经具备全套重组蛋白和单抗药物开发的能力，且已通过权威机构资质认证。药明康德已经与国内近30家生物制药企业签订了生物医药的研发合作协议，预计占国内市场份额的70%以上。

CRO和CMO在为生物制药企业提供研发和生产服务方面有以下优势：

①人才优势。CRO和CMO通常有一支知识结构合理且具有丰富海外研发和生产经验的团队，在抗体研发的所有环节，从靶点发现、工艺开发及优化和放大、大规模生产到质量控制，各有专长。如药明康德旗下的药明生物有一支庞大且强有力的团队，其中有超过120位资深的海归人才，他们从美国和欧洲的工业界带回来丰富的生物制药经验，尤其是抗体的研发和生产的经验。同时，药明康德在国内开创性地推出了“深度参与合作模式”，即制药企业不需要花费大量时间和资金自行建设和培养这样大规模的顶尖人才队伍，只需要组建精干的小型专业团队，在与CRO、CMO合作的过程中，深度参与和管理研发的每一个环节，从CRO、CMO快速获得研发经验和培训，为将来的产品开发和最终进入市场做储备。

②设备优势。很多国内企业刚刚有1个项目立即就要买设备、建厂房，占用大量资金，而设备和厂房的利用率都很低，除此之外还要进行设备、设施维护及更新，造成了大量资源浪费。如果将这些资金用来做研发，无论是与国内CRO还是国外CRO合作，资金利用率都比较高。如药明生物在无锡的GMP生物制药厂是根据美国FDA和欧洲EMA的标准设计，并且有4家国际大型生物制药企业参与设计和评审。厂房内所有的大型生物反应器全部采用最先进的一次性使用设备，并获得了2014年ISPE（国际药物工程协会）“年度厂房”的特别嘉奖。2014年5月，美国FDA批准了药明生物在这个厂房里生产一个抗体，这是FDA第一次批准在中国生产的生物制药可以在美国进入临床试验。

③产能控制优势。企业在厂房建设过程中不可避免会遇到各种问题，建设进度自然影响产品开发进度和进入市场的速度，而将项目外包给已经具备生产设备和能力的CRO和CMO则完全可以规避这一风险。

④质量管理优势。目前国内的生物医药质量研究水平与国外差别较大，质量管理水平差距更大，具有国际研发经验的CRO和CMO能够在这方面帮助弥补企业不足。

⑤成本控制优势。很多国内企业有实力自己完成新药开发工作，并且认为内部开发的成本会比较低。通过前面的例子可见，企业自己做1个批件的开销如委托CRO几乎可以做3个批件。另外，与像药明生物这样的CMO合作还可以帮助国内的生物制药公司在国内和国外同时进行新药申报。

⑥降低风险。医药研发，特别是创新药研发，风险大，生死一瞬间。如果制药企业选择与CRO合作，风险共担，可以在合适时机选择是否终止研发活动。

5 总 结

目前，国内抗体产业仍处于初级阶段，完全可以容纳更多制药公司，但是如何进入？是斥重金建设工厂坚持四五年，还是选择与已经有经验和基础的CRO合作？产品开发模式的创新，是中国抗体产业发展亟需突破的重要瓶颈，是促进我国抗体产业发展的有效途径。过去10年中，CRO和CMO一直处于中国医药创新的前沿。近年，跨国公司“研发东移”的现象表明，中国的CRO新药研发实力已经得到了跨国制药公司的广泛认可。个人认为，国内学术界和产业界与CRO合作创新，将是我国生物医药产业发展最好的出路。

作者简介

doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.01.001