成纤维细胞生长因子的生理病理作用及应用进展

惠 琦李校堃王晓杰（1 温州医科大学药学院，温州 325035；2 浙江省生物制药工程重点实验室，温州 325035；3 浙江格鲁斯特生物科技有限公司，温州 325035）



成纤维细胞生长因子的生理病理作用及应用进展

惠 琦1,2,3李校堃1,2王晓杰1,2,3
（1 温州医科大学药学院，温州 325035；2 浙江省生物制药工程重点实验室，温州 325035；3 浙江格鲁斯特生物科技有限公司，温州 325035）

李校堃，教授，研究员，博士生导师，长期从事FGF家族蛋白教学和科研，入选国家教学名师和长江学者特聘教授，其带领的科研团队入选“教育部创新团队”。李校堃教授对FGF和FGF受体进行了多层次、多方面的基础研究，阐明了FGF在结构功能、创伤修复和代谢调控等方面的分子机制和信号转导途径，在《Cell Metab》、《PNAS》、《Circulation》等杂志发表SCI论文200余篇，部分重要成果被《Nature》等国际知名杂志专文评述。

E-mail:Proflxk@163.com;xiaokunli@163.net

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）以旁分泌或内分泌的方式参与多种生理活动的调节，维护成体组织的正常结构、功能并参与代谢调控。FGFs通过结合配体硫酸乙酰肝素或klotho使成纤维细胞生长因子受体二聚化而发挥生物学作用。过去的十年中，FGFs结构和分子机制的研究成果改变了人们对FGF信号在人类健康和疾病发生、发展中的认识，为以FGF及其受体为靶点的药物开发带来新的突破。文章综述了FGF的生理、病理作用及最新应用研究进展。

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族是一组多功能的信号分子，所涉及的生理作用与它们的名字所暗示的有很大不同，其多样的生物学作用包括组织重塑、神经系统控制、血管生成和代谢调控等。 FGF信号参与人类疾病的发生和发展过程已有大量文献报道。FGF配体发生插入或者缺失性突变都会导致一些病理状态的产生。如FGF3功能缺失导致耳聋；FGF10基因缺失出现拉德综合征（lacrimoauriculo-dentodigital syndrome，LADD syndrome）；FGF23基因突变导致 常染色体显性遗传性低血磷性佝偻病（autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR）；FGF受体基因异常扩增或者功能缺失与某些癌症的发生直接相关①～⑤。外源性FGF、FGF抗体或者小分子抑制剂已经可以用于某些疾病的治疗。如美国Amgen公司开发的基因重组FGF7（商品名Palifermin），已经用于化疗导致黏膜炎的治疗⑥⑦；基因重组FGF2已经先后在中国和日本上市，用于烧伤、慢性溃疡的治疗⑧～⑩；FGF1又称酸性成纤维细胞生长因子（acid fibroblast growth factor，aFGF），2005年在中国获得批准，用于糖尿病溃疡和烧伤的治疗⑪。FGF在肾病、葡萄糖代谢平衡、磷酸盐代谢平衡、组织修复、血管形成、干细胞组织工程材料方面都有广泛的应用前景。FGF与其受体相互作用分子机制的研究推动了新的治疗方法的出现。

1 FGF家族成员分类

根据序列同源性和发育特点，18个哺乳动物来源的成纤维细胞生长因子（FGF1～FGF10、FGF16～FGF23）被分成6个亚家族：FGF1和FGF2亚家族；FGF3、FGF7、FGF10、FGF22亚家族；FGF4、FGF5、FGF6亚家族；FGF8、FGF17、FGF18亚家族；FGF9、FGF16、FGF20亚家族；FGF19、FGF21、FGF23亚家族⑫。没有编入亚家族的其他成员，如FGF11～FGF14，与FGF家族成员具有高度的序列同源性，但是不能激活FGF受体；FGF15是人源FGF19的鼠源基因⑫。经典的FGF家族成员被认为是旁分泌因子，具有调控胚胎发育过程中组织及器官形成的作用，前5个FGF亚家族属于旁分泌FGF亚家族。与之相对的FGF19、FGF21、FGF23亚家族成员通过依赖靶组织的klotho蛋白，调节胆汁酸、胆固醇、葡萄糖、维生素D和磷酸盐的平衡，是内分泌亚家族⑬。

2 FGF家族成员及其受体结构特点

2.1 FGF 家族成员结构特点与其功能关系

FGF家族成员间约有25%～50%的序列同源性，含有120～130个氨基酸组成的核心轴区，轴区折叠成12条逆向平行的β链后，又进一步形成圆柱状的结构。FGF家族成员，除了亚家族中的FGF1、FGF2、FGF9、FGF16、FGF20外都具有信号肽，使得它们可通过经典的 内质网-高尔基复合体途径（即自分泌和旁分泌）分泌到细胞外，FGF9、FGF16、FGF20以非内质网-高尔基复合体途径分泌到细胞外。通常情况下，FGFs的N末端和C末端尾序列发生变化会引起FGF配基功能的改变。FGF是一类依赖硫酸乙酰肝素的蛋白分子，与硫酸乙酰肝素结合的位点处于FGF核心轴区域中β1-β2环与β10-β12部分。对于旁分泌FGF，硫酸乙酰肝素使FGF配体形成一个连续的带正电荷表面。相比之下，FGF19、FGF21和FGF23亚家族成员与硫酸乙酰肝素结合区的β1-β2环和β10-β12区域形成一个架桥，减少了FGF与硫酸乙酰肝素的结合而使这一亚家族具有内分泌的特性⑬。

2.2 FGF受体结构特点

成纤维细胞生长因子受体（fi broblast growth factor recepetors，FGFRs）是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，通过硫酸乙酰肝素或 klotho依赖的方式介导FGFs信号转导过程⑭。目前已经确定了由4种独立基因编码的FGFRs，即FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4。它们均为单链的糖蛋白分子，由细胞外区、跨膜区和细胞内区组成。细胞外区为3个免疫球蛋白样结构域（D1～D3），在D1与D2之间有一个富含丝氨酸的酸盒；跨膜区是一个穿膜螺旋；细胞内区是酪氨酸激酶区。FGFRs有3个特性⑭：①重叠识别和多特异性，即一种受体能以相似的亲和性与几种FGF结合，同样，一种FGF也能以相类似形式与几种FGFR结合；②FGF与其受体结合依赖于细胞表面的硫酸乙酰肝素或klotho；③同一基因可产生多种细胞结合性和分泌性受体。它们可能通过与表面受体竞争配体来调节FGFs与FGFRs的亲和性。FGFs的生物活性是通过与FGFRs结合来启动细胞内信号转导，受体的活化导致受体酪氨酸自磷酸化作用的产生。

3 FGF的生物学特性及其在疾病治疗中的应用

3.1 FGF1 亚家族

FGF1亚家族由FGF1和FGF2组成，FGF1和FGF2是最先被发现的FGF家族成员，因其各自的等电点分别为酸性和碱性而被称为酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。两者氨基酸同源性达55%，具有促进组织器官的形态发生、损伤修复、血管生成和神经细胞再生等作用⑮。

FGF1最早被尝试用于血管生成药物的开发。美国CVBT（Cardio Vascular Bio Therapeutics，Inc.）公司正在进行一项应用FGF1缓释凝胶局部注射改善心肌缺血的临床试验。患有稳定型心绞痛的冠心病患者通过导管分别一次性给予2μg/kg、20μg/kg和40μg/kg的FGF1缓释凝胶，观察FGF1对心肌局部缺血的改善作用，该实验目前处于Ⅱ期临床阶段⑯。CVBT另有一项应用FGF1促进修复和改善创面局部血供的外用凝胶制剂，用于糖尿病足部溃疡治疗，正在进行Ⅰ期临床试验⑰。中国研究人员开发的酸性成纤维细胞生长因子外用冻干粉剂于2005年获得中国食品药品监督管理局的批准，并成为世界上第一个上市的FGF1产品，批准的适应证为烧伤及慢性溃疡创面的治疗⑪。台湾台北荣民总医院应用上市的FGF1开展了对神经修复功能的初步Ⅰ期临床研究。该研究涉及9例5个月以上颈脊髓损伤患者⑱。林全英⑲观察了120例皮肤溃疡患者应用重组人酸性成纤维细胞生长因子（rhaFGF）持续冲洗联合负压引流的治疗效果，实验结果表明效果显著，可加速溃疡愈合，提高创面愈合率。柴家科等⑳观察了rhaFGF治疗深Ⅱ度烧伤的临床疗效与安全性，实验结果表明rhaFGF完全愈合时间、溶痂时间、12d完全愈合率、15d完全愈合率等指标均明显优于对照组（P ＜0.05）。治疗7d后，观察组白细胞水平、渗出评分均明显低于对照组（P＜0.01）。刘风华等㉑报道了应用rhaFGF治疗糖尿病足部溃疡的23个临床病例，研究结果表明rhaFGF在愈合时间与愈合效果上与生理盐水对照组均有统计学差异（P＜0.01）。最近研究发现FGF1除旁分泌作用外，竟然具有调控血糖代谢的内分泌作用，颠覆了以往人们对FGF1的理解和认识。2012年，Evans和他的同事们发现，缺乏生长因子FGF1的小鼠，当给予高脂肪饮食后，会迅速发展患上糖尿病。这一发现表明FGF1在调控血糖水平中发挥关键作用。Evans团队应用单剂量FGF1腹腔注射ob/ob小鼠，所有糖尿病小鼠的血糖水平迅速下降至正常水平。而且与 吡格列酮（Actos）相比，FGF1的治疗不会导致体重增加，也没有引发心脏和肝脏问题。而且，即使高剂量FGF1也没有触发吡格列酮的副作用或导致低血糖。该研究发表在2014年《Nature》杂志上㉒，其不仅为糖尿病治疗药物开发提供了新的线索，也为FGF家族因子结构与作用机制研究提出新的课题。

FGF2由美国的科学院院士Denis在1974年发现，因其可以促进成纤维细胞的生长而得名㉓。经过近40年的研究，人们发现称之为“多能细胞因子”更适合。最早上市的FGF2是中国研究人员于1998年开发的基因重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用冻干粉，用于烧伤创面（包括浅Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽创面）、慢性创面（包括体表慢性溃疡等）和新鲜创面（包括外伤、供皮区创面、手术伤等）的治疗㉔。而后进一步开发了滴眼液、凝胶剂和溶液剂等剂型㉕。随后，日本科研制药从美国购买bFGF的专利技术，2002年“Trafermin（bFGF）”在日本获得批准㉖。FGF2不仅展示了功能强大的促进组织修复、血管形成和细胞生长的作用，也因其对中枢神经系统的调控作用而受到越来越多的关注。在发育过程中，从神经胚形成开始，就可以检测到高表达的FGF2。此外，FGF2及其受体的表达同特定的大脑区域包括海马和黑质致密部的发育在时间和空间上高度一致。在成年神经形成过程中，FGF2参与调控位于脑室下区（SVZ）和 海马齿状回颗粒下区神经壁龛中的神经干细胞和神经祖细胞发育。由于FGF2在成年神经发育和神经炎性调控中的重要性，FGF2/FGFR1信号被应用于神经退行性疾病的治疗，如阿尔茨海默症、多发性硬化症、帕金森症和创伤性脑损伤等。多种经鼻给药制剂已经在动物模型上展现值得期待的效果㉗。

3.2 FGF4亚家族

FGF4参与心脏瓣膜形成及肢体发育过程。目前一项利用缺陷型腺病毒载体导入的FGF4基因，正在作为一个潜在的基因疗法用于缺血性冠心病的治疗。该基因疗法在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，患者显示具有良好的耐受性及运动能力的显著改善。然而，接下来的Ⅱb / Ⅲ期临床试验却因高安慰剂反应而被迫中止。一个事后进行的分析显示，FGF4基因治疗对女性患者有很大的益处。目前，一项Ⅲ期临床试验，正在评估FGF4基因对女性患者通过血运重建进行心肌缺血的治疗。该实验如果成功将使FGF4基因疗法用于特定性别的缺血性冠心病的治疗㉘。FGF5在多种哺乳动物中影响毛发长度，FGF5基因突变改变小鼠、狗和猫隐性的长发表型，其也参与了家兔绒毛长度的变异㉙～㉛。FGF6通过FGFR4参与肌肉再生的过程㉜，另外，FGF6在成骨细胞和破骨细胞中的活性，显示其参与了骨代谢的过程㉝。

3.3 FGF7亚家族

FGF7亚家族由FGF3、FGF7、FGF10、FGF22组成。已知FGF7和FGF10在角质细胞生长、分化中发挥重要的调控作用，又分别被称作角质细胞生长因子1（KGF1）和角质细胞生长因子2（KGF2）。2004年，美国FDA批准Amgen开发的palifermin（商品名为Kepivance）静脉注射剂，用于骨髓移植患者放化疗引起的口腔黏膜炎的治疗或缩短该疾病的发病时间㉞㉟。palifermin是角质化细胞生长因子（KGF）的基因重组产品，切除了天然FGF7N末端23个氨基酸。KGF可刺激皮肤、口腔表面层、胃以及直肠等处的细胞的生长。Amgen公司开展了一项纳入212例接受高剂量放化疗的白血病或淋巴瘤患者的临床研究。在化疗开始前3天和结束后3天静脉输注palifermin。临床研究结果显示，安慰剂组有98%的患者并发严重黏膜炎，而 palifermin组只有63%；安慰剂组严重黏膜炎的持续时间平均为9天，而palifermin组并发严重黏膜炎患者病情持续时间平均只有3天。palifermin常见的不良反应为皮疹、口腔异常感（如麻刺感）以及血中蛋白水平升高，此外无严重的不良反应报道。FGF7亚家族另一成员FGF10，即角质细胞生长因子2的药物开发与FGF7相比要坎坷许多。美国人类基因公司开展了几项有关FGF10的临床试验，包括静脉溃疡、小肠溃疡等，最终因为在Ⅱ期临床试验中与安慰剂组比较没有明显的统计学差异而宣告失败㊱㊲。中国研究人员根据FGF10对上皮细胞的特异作用以及优异的促进愈合且无疤痕的特点，开发了FGF10外用冻干粉用于浅Ⅱ度烧伤的治疗，目前正在进行Ⅲ期临床研究㊳。另外一项FGF10滴眼制剂用于翼状胬肉手术后修复产品也在研究中㊴㊵。FGF3是与耳发育相关的生长因子，FGF3基因突变会导致耳聋。应用FGF3和FGF10共培养的人类胚胎干细胞植入听力缺失的沙鼠后，可以使其听力恢复46%㊶㊷。FGF22在脊髓损伤后突触重建中发挥重要作用㊸。

3.4 FGF8亚家族

FGF18是1998年被发现的一种与软骨和成骨的骨骼生长、发育有关的生长因子。Merck公司正在进行一项FGF18治疗骨关节炎的 Ⅱ期临床试验。该临床试验将考察关节腔注射FGF18后，关节软骨治疗的有效性和安全性。试验中受试患者将每周进行一次100μg FGF18的关节腔注射，连续注射3周为一个循环，试验将进行4个循环（0月、6月、12月和18月），试验周期为2年㊹。FGF8是一种参与大脑、四肢、耳和眼发育的生长因子，其同FGF17在前脑形成中起重要作用。FGF8功能缺失可引起以嗅觉丧失及性腺发育不良为特点的Kallman综合征㊺。FGF8的单克隆抗体发现对小鼠乳腺癌和前列腺癌有抑制作用㊻㊼。

3.5 FGF9亚家族

FGF20是大鼠中脑多巴胺能神经元的神经营养因子。最近研究发现，FGF20的多态现象与帕金森病有关，目前已将FGF20用于帕金森病的治疗㊽。美国CuraGen Corporation开展了FGF20（velafermin）用于放化疗导致口腔黏膜炎的Ⅱ期临床㊾㊿。FGF9主要负责将信号从上皮传达至间充质，从而刺激间充质增殖并产生FGF3、FGF7、FGF10和FGF22（51）

。

3.6 内分泌型FGF

内分泌FGF亚家族由FGF19、FGF21和FGF23组成。与另外5个旁分泌亚家族不同的是FGF19亚家族成员因为与硫酸乙酰肝素的结合力减弱，使它们可以从富含肝素的细胞外基质扩散至血液。与FGF旁分泌家族成员进一步的对比分析中发现，FGF19亚家族成员与它们同源受体之间亲和性弱，使它们不能以肝素依赖的方式激活其受体。FGF19亚家族需要结合α/βklotho蛋白才能结合、二聚化并激活其同源受体。这种klotho依赖的方式也决定内分泌亚家族蛋白的组织特异性（52）。最近，FGF19亚家族蛋白结构和生化方面的研究结果揭示了这种klotho蛋白依赖的内分泌家族成员的分子机制。FGF19和FGF23结晶结构显示，FGF19亚家族成员与肝素结合位点的拓扑结构与旁分泌家族拓扑结构完全不同。这种不同的拓扑结构阻止了FGF19和FGF23与肝素配基间氢键的形成，从而减少了肝素与FGF19亚家族的结合（52）。FGF19亚家族与配基的结合特点不仅激发科学家对其生物学特性进行深入研究和探索，更重要的是这个家族成员有可能在多种人类疾病的治疗中发挥重要的作用。FGF21激动剂正在进行2型糖尿病的Ⅲ期临床研究，而且其在肥胖治疗中也有不错的应用前景（53）。FGF19抗体有望用于高胆固醇血症、胆结石、肝癌和结肠癌的治疗⑮。FGF23被证实与许多先天性疾病有关，包括常染色体显性遗传低血磷性佝偻病、肿瘤相关低磷骨软化症；FGF23功能异常导致X连锁家族性低磷血症、家族性肿瘤样钙沉着症等⑮。FGF23拮抗剂可用于减轻遗传性和肿瘤诱导的低磷血症以及器官移植和静脉铁治疗导致的低磷血症等③。

4 临床应用的前景展望

从获得第一个FGF的cDNA序列至今，已经过去了30年，大量科学研究发现，FGF及其受体信号几乎涉及发育、生理、病理的各个过程，从胚胎发育的早期阶段到器官发生、组织成熟、组织稳态、损伤修复及癌症发生过程中都有参与。内分泌FGFs的发现揭示了FGF及其受体调节糖脂代谢和矿物质平衡的新机制，为2型糖尿病、慢性肾脏疾病和肥胖提供了新的治疗靶点。了解FGFs 和FGFR基因扩增、突变及融合的致病机制促进了软骨、颅缝早闭和各种癌症的治疗。各种FGF高选择性激动剂和拮抗剂药理、毒理作用的研究为组织修复、各种代谢疾病及癌症等治疗提供了新的途径和方法。FGF已经在创伤修复领域有了很好的应用，更加深入地研究FGF结构及其在成体组织中的信号调控机制将会使FGF具有更好的应用前景。

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作者简介

doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.01.002