叶酸联合VitB12对血管性认知障碍患者血浆Hcy水平的影响

张建勋+任星+文师访+徐达青+高秀先+汪进丁

摘 要 目的：探讨叶酸联合VitB12对血管性认知障碍患者血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平的影响及其意义。方法：选取我院神经内科血管性认知障碍患者120例，采用随机数字表法将患者分为两组，各60例，对照组采用常规治疗；观察组在对照组基础上加用叶酸联合VitB12治疗，采用荧光偏振免疫法检测血浆Hcy水平，微粒子酶联免疫法检测血浆叶酸、VitB12水平，比较两组患者治疗前后血浆Hcy、叶酸、VitB12水平，以及简易精神状态检查量表（mini-mental state examine，MMSE），蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分，神经精神问卷（neuropsychological index，NPI）与日常生活活动能力量表（activities of daily living，ADL）评分。结果：治疗前，两组患者血浆Hcy、叶酸、VitB12水平，MMSE、MoCA、NPI、ADL评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组血浆Hcy水平，NPI、ADL评分明显低于对照组与治疗前，比较差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组血浆叶酸、VitB12水平，MMSE、MoCA评分明显高于对照组与治疗前，比较差异具有统计学意义（P<0.05）。且在治疗期间，未发生药品不良反应。结论：叶酸联合VitB12治疗有助于显著降低血管性认知障碍患者血浆Hcy水平，从而显著改善认知功能、精神行为症状与生活质量，值得临床推广应用。

关键词 叶酸 维生素B12 血管性认知障碍 同型半胱氨酸

中图分类号：R749.13； R749.053 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）05-0026-05

The effect of folic acid combined with VitB12 on plasma homocysteine （Hcy） level in the treatment of patients with vascular cognitive impairment*

ZHANG Jianxun， REN Xing， WEN Shifang， XV Daqing， GAO Xiuxian， WANG Jinding（Department of Neurology， The First Peoples Hospital of Jiujiang City， Jiangxi 332000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of folic acid combined with vitamin B12 （VitB12） on the plasma homocysteine （Hcy） level in the treatment of patients with vascular cognitive impairment and its significance. Methods： One hundred and twenty patients with vascular cognitive impairment in our department were selected and randomly divided into an observation group and a control group with 60 cases each. The control group was treated with conventional therapy and the observation group was additionally treated with folic acid combined with VitB12 on the base of control group. Plasma Hcy level was detected by fluorescence polarization immunoassay and the levels of plasma folic acid and VitB12 were detected by microparticle enzyme linked immunoassay. The levels of plasma Hcy， folic acid and VitB12， mini-mental state examine （MMSE）， Montreal cognitive assessment （MoCA）， neuropsychological index （NPI） and scores of the activities of daily life （ADL） were compared between the two groups before and after treatment. Results： Comparison of the levels of plasma Hcy， folic acid and VitB12 and the scores of MoCA， NPI and ADL between the two groups showed no statistical significance before treatment（P>0.05）. Plasma Hcy levels as well as NPI and ADL scores were significantly lower in the observation group than control group and after treatment than before （P<0.05） while the levels of plasma folic acid and VitB12， and the scores of MMSE and MoCA were significantly higher in the observation group than control group （P<0.05）. Furthermore， the adverse drug reactions were not found during the treatment. Conclusion： The therapy of folic acid combined with VitB12 can significantly reduce the plasma Hcy level of the patients with vascular cognitive impairment and therefore can significantly improve cognitive function， mental behavior symptoms and life quality， and is worthy of clinical application.

KEY WORDS folic acid； vitamin B12； vascular cognitive impairment； homocysteine

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指由于高脂血症、糖尿病、高血压、脑出血、脑梗死、慢性脑缺血与脑白质疏松等脑血管危险因素导致轻度认知功能障碍甚至痴呆的临床综合征[1]。血管性认知障碍由于发生率较高且具有可干预性等临床特征，成为了临床研究的热门领域[2]。血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高是VCI的独立危险因素，同时，叶酸与维生素B12（VitB12）可能参与Hcy的代谢过程，但目前尚缺乏叶酸联合VitB12对血管性认知障碍患者血浆Hcy水平的影响及其临床意义的研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年1月—2015年1月期间九江市第一人民医院神经内科住院部与门诊部血管性认知障碍患者120例，采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，观察组：60例，其中男40例，女20例，年龄49～78岁，平均年龄（69.24±5.01）岁，非痴呆性血管认知障碍（vascular cognitive impairment non dementia，VCIND）30例，血管性痴呆（vascular dementia，VD）30例，病程25～58个月，平均病程（40.50±3.59）个月，高中及其以下学历54例，高中以上学历6例；对照组：60例，其中男42例，女18例，年龄50～79岁，平均年龄（69.33±4.98）岁，VCIND 32例，VD 28例，病程26～59个月，平均病程（40.61±3.64）个月，高中及其以下学历55例，高中以上学历5例；两组患者在性别、年龄、病程、疾病类型与文化程度等一般资料间的比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断、纳入与排除标准

1.2.1 诊断标准[3]

1）VCIND：简易精神状态检查量表（mini-mental state examine，MMSE）评分正常，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分<26分。

2）VD：MMSE评分异常，MoCA评分异常，并符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版（diagnostic and statistical manual of mental disorders in the United States Ⅳ，DSM-Ⅳ）痴呆的诊断标准。

1.2.2 纳入标准

①符合VCI的诊断标准，具有高脂血症、糖尿病、高血压、脑出血、脑梗死、慢性脑缺血或脑白质疏松等脑血管等VCI的危险因素；②1年内具有脑血管病的颅脑CT、MRI等影像学证据。③Hachinski 缺血量表（Hachinski ischemic scale，HIS）评分≥7分，国立卫生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）神经功能缺损评分[4]<18分，具有视觉听觉分辨能力，积极配合神经心理学测试，对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究符合医学伦理学标准，并经九江市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准

具有脑血管病以外的脑部疾病史；具有神经系统变性疾病、遗传病与先天性疾病史；具有脑血管以外的因素导致的认知功能障碍与假性痴呆；合并抑郁症、精神分裂症、意识功能障碍、重度神经功能缺损；生活不能自理；严重心脏疾病；肝肾疾病；营养不良；叶酸、VitB12缺乏、造血系统疾病与严重痴呆；不能配合治疗及疗效评估；汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）≥12分；符合DSM-Ⅳ关于其他精神性疾病的诊断标准；具有药物、酒精依赖或滥用史；近1个月前采用华法林、抗癫痫药、激素、抗焦虑抑郁药、巴比妥类、地西泮、麻醉性镇痛剂、神经镇静药、抗帕金森病药、多巴胺类、叶酸或VitB12与中枢性β-受体阻滞剂；发病2个月内新发脑血管疾病。

1.3 治疗方法

对照组患者采用常规抗凝、控制血糖与控制血压等治疗。观察组患者在对照组患者的基础上加用叶酸（生产企业：天津力生制药股份有限公司，批准文号：国药准字H12020215，规格：5 mg/片）5 mg， 3次/d口服，联合VitB12（生产企业： 浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H33020338，1 ml︰500 μg）500 μg， 2 次/d，肌注，共4周。

1.4 检测方法

全部患者均于治疗前、治疗4周后检测血浆Hcy、叶酸、VitB12水平。①Hcy：清晨采集空腹静脉血5 ml，置于加有2%乙二胺四乙酸二钠（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）100 μl的试管中，4 ℃下3 000 r/min离心10 min，分离并采集血浆标本，置于-70 ℃冻箱中保存，待测。采用荧光偏振免疫分析法，Abbott Axym system全自动分析仪（美国雅培公司）检测血浆Hcy水平，质量监控采用Hcy标准样品（美国雅培公司）作为参照，检验Hcy稳定性，血浆Hcy正常参考值5～15 μmol/L。②叶酸、VitB12：采用微粒子酶联免疫分析法（microparticle enzyme linked immunoassay，MELA）检测血浆叶酸、VitB12水平。

1.5 观察指标

1）比较两组患者治疗前后血浆Hcy、叶酸、VitB12水平。

2）比较两组患者治疗前后MMSE、MoCA评分，MMSE、MoCA评分越高，认知功能越好。

3）比较两组患者治疗前后NPI、ADL评分，采用神经精神问卷（neuropsychological index，NPI）[5]与日常生活活动能力量表（activities of daily living，ADL）评分[6]，NPI评分越低，精神行为症状的严重程度越低；ADL评分越低，日常生活活动能力越佳。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血浆Hcy、叶酸、VitB12水平的比较

治疗前，两组患者血浆Hcy、叶酸、VitB12水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组患者血浆Hcy水平明显低于治疗前，叶酸、VitB12水平明显高于治疗前，治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05），观察组患者血浆Hcy水平明显低于对照组，叶酸、VitB12水平明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05，表1）。

2.2 两组患者MMSE评分与MoCA评分的比较

治疗前，两组患者MMSE评分与MoCA评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组患者MMSE评分与MoCA评分明显高于治疗前，治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05），观察组患者MMSE评分与MoCA评分明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05，表2）。

2.3 两组患者NPI评分与ADL评分的比较

治疗前，两组患者NPI评分与ADL评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组患者NPI评分与ADL评分明显低于治疗前，治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05），观察组患者NPI评分与ADL评分明显低于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05，表3）。

2.4 两组患者不良反应比较

全部患者治疗期间未发生药品不良反应。

3 讨论

VCI病理机制主要为脑部微循环障碍与能量衰竭导致的级联反应，从而形成脑细胞凋亡，最终导致轻度认知障碍甚至痴呆。随着脑血管病发生率升高与老龄化现象的加剧，VCI发生率逐渐增高。相关文献显示，采用积极的干预对策有助于延缓VCI患者的认知功能衰减程度[7]。Hcy为含硫氨基酸，系蛋氨酸代谢的重要产物，是动脉粥样硬化斑块形成的重要危险因素，血浆Hcy水平与年龄、激素、营养与遗传等因素紧密相关。Hcy由机体甲硫氨酸甲基化反应期间合成，一般情况下，空腹血浆Hcy的正常参考值为5～15 μmol/L，血浆Hcy水平每增加5 μmol/L，脑卒中发生风险增加59%[8]。因此，血浆Hcy水平与脑血管不良事件呈明显正相关。同时，VCI与脑血管不良事件具有紧密的关系，血浆Hcy水平可能参与脑血管不良事件与VCI的发病过程。另外，相关研究证实，血浆Hcy增高是认知功能障碍的独立危险因素[9]，另外，叶酸与VitB12可辅助参与Hcy的代谢过程，最终形成蛋氨酸，一旦各种因素导致叶酸或VitB12缺乏，则可能导致机体Hcy蓄积，造成Hcy异常增加[10]。Hcy异常增加通过刺激血管平滑肌细胞增殖，从而参与血管重塑；Hcy通过干扰脂质代谢，从而促进内皮细胞过度表达，并抑制抗凝物质形成，氧化作用下合成Hcy硫内酯，通过干扰精氨酸/一氧化氮合酶/一氧化氮等多种途径导致细胞受损。此外，Hcy通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，产生同型胱氨酸，从而发挥神经细胞毒性，导致海马神经元死亡[11]。Hcy通过上述作用，从而导致VCI患者神经、记忆等功能受损，导致认知功能障碍障碍。

本研究结果显示，治疗前，未实施叶酸联合VitB12干预的两组患者的血浆Hcy、叶酸、VitB12水平比较差异无显著性，通过不同手段干预4周后，叶酸联合VitB12干预患者血浆Hcy水平显著下降，而血浆叶酸、VitB12水平显著增高。叶酸联合VitB12干预通过显著增加血浆叶酸、VitB12水平，从而降低机体Hcy蓄积量，最终显著改善认知功能障碍程度。相关文献证实，认知功能障碍患者普遍存在血浆Hcy水平增加，其中叶酸、VitB12缺乏是导致血浆Hcy水平增加的重要原因[12]。叶酸、VitB12通过促进Hcy代谢而显著降低血浆Hcy水平。同时，本研究结果显示，叶酸、VitB12干预后患者的MSE、MoCA评分明显增高，揭示了叶酸、VitB12干预显著改善VCI患者的认知功能程度。叶酸、VitB12干预后患者的NPI、ADL评分明显降低，揭示了叶酸、VitB12干预显著改善精神行为症状的严重程度与日常生活活动能力。叶酸、VitB12辅助下有助于有效降低血浆Hcy水平，而血浆Hcy水平的降低可能通过显著降低神经细胞的毒性作用，显著减少脑血管不良事件的危险因素及其对认知功能障碍程度的影响，从而改善VCI程度，认知功能程度，精神行为症状的严重程度与生活质量[13]。

综上所述，叶酸联合VitB12治疗有助于显著降低VCI患者血浆Hcy水平，从而显著改善认知功能、精神行为症状与生活质量，值得临床推广应用。

参考文献

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