大黄、赤芍及其复方拮抗肝衰竭研究进展

张荣臻孙克伟王挺帅宁碧泉毛德文

（1.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；2.湖南中医药大学附属第一医院，湖南 长沙 410007；3.广西中医药大学，广西 南宁 530001）

大黄、赤芍及其复方拮抗肝衰竭研究进展

张荣臻1孙克伟2王挺帅3宁碧泉3毛德文1

（1.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；2.湖南中医药大学附属第一医院，湖南 长沙 410007；3.广西中医药大学，广西 南宁 530001）

肝细胞大量凋亡坏死进而引起肝脏功能严重损伤是肝衰竭的根本病因。近年来，我国对中医药防治肝衰竭进行了大量的研究，基本认可了“毒邪为肝衰竭的致病之因，贯穿疾病的始终，痰瘀为本，毒、痰、瘀互为因果”；运用活血、解毒、化瘀的方法治疗肝衰竭成为广大医家的共识。大黄、赤芍均为传统的活血化瘀类中药。两药为相须配伍之药，是治疗热毒、瘀血的要药，与肝衰竭的中医病因病机及症候较为吻合。文章总结了近年来大黄、赤芍及其复方在治疗肝衰竭中作用机制的研究成果，重点从调节机体免疫、改善内毒素血症、抗凝、促进肝细胞再生的角度来阐述。

大黄；赤芍；肝衰竭

肝衰竭是多种病因引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、腹水等为主要表现的一组临床症候群［1］。本病属祖国医学“急黄”、“臌胀”、“肝瘟”、“黄疸”、“血证”等范畴，具有发病急、病情变化快、起病重、变症多、死亡率高等特点。《神农本草经》云：“大黄主下瘀血，血闭寒热，破癥瘕积聚，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏［11］。”“赤芍主邪气腹痛，除血痹，破坚结。”大黄、赤芍药对始见于孙思邈《千金方》的神明度命丸，赤芍苦，性微寒，善走血分，清热凉血，祛瘀止痛。大黄苦寒，清热泻火，凉血解毒，活血祛瘀。二药合用，大黄得赤芍直入血分，而破血中之瘀滞，赤芍得大黄则祛瘀力强，共奏泄热逐瘀，和营止痛之功［2-3］。

1 免疫调控作用

导致肝衰竭病因众多，其发病机制异常复杂，且多种因素可相互影响。其主要机制包括两种：一种是各种致病因素对肝细胞的直接损害，如药物、肝炎病毒等对肝细胞的直接破坏作用，造成肝细胞不同程度损伤坏死；另一种为免疫机制，如通过细胞因子或内毒素等调控介导的免疫损伤［4］。免疫应答，特别是Kupffer 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）、调节性T细胞（ Treg）、树突状细胞（DC）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等免疫细胞的活化和细胞因子的生成在肝衰竭的发病过程中发挥了重要作用［5］。

血清IL-6主要由巨噬细胞和T淋巴细胞所产生，具有促炎和抗炎双重特性。实验发现，造模后血清IL-6水平显著高于实验前，实验后血清ALT、AST、TB也显著高于实验前，且肝功能损伤程度与血清IL-6水平升高相一致，提示血清IL -6参与皮下注射硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝损害，大黄则能部分阻止血清IL-6水平的升高，减轻肝功能损害程度，并在其作用效果上存在一定的量效关系，这表明大黄可能通过调节机体免疫系统来减轻肝脏损伤程度，大黄减轻TAA致急性肝衰竭大鼠的机理可能与其降低IL-6并增加c-met蛋白表达有关［6］。

Caspase是一组含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，Caspase的活化是程序性细胞死亡的介导者及执行者，在细胞凋亡级联激活中处于核心地位［7］。研究表明，caspase-3的激活在肝细胞凋亡中起着重要的作用，Bcl-2可通过抑制Caspase-3的活性从而抑制肝细胞凋亡［8］。徐礼通通过研究发现，与正常组相比较，模型组大鼠肝组织中Bcl-2表达明显降低，Caspase-3蛋白表达明显提高（P<0.01），证实Bcl-2表达与肝细胞凋亡呈负相关关系，Caspase-3表达与肝细胞凋亡呈正相关关系；大黄组大鼠血清ALT、AST及TBIL含量明显下降，细胞凋亡 AI、Caspase-3蛋白表达均明显下调，而Bcl-2蛋白表达明显上调，提示大黄可减轻急性肝衰竭大鼠肝功能损害及抑制细胞凋亡，其机制可能与上调 Bcl-2表达及下调Caspase-3表达有关［9］。

一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）信使体系是介导机体生理、病理过程的重要信号转导通路。解毒化瘀颗粒由茵陈、赤芍、大黄、白花蛇舌草、石菖蒲、郁金组成，具有清热解毒、活血祛瘀、豁痰醒神的作用。其中赤芍、大黄为君药，均具有清热解毒，凉血、化瘀、退黄之功效，被视为治疗肝衰竭之良药［11］。研究表明，解毒化瘀颗粒能提高肝衰竭大鼠肝组织在12h、24h NO-cGMP的含量（与模型组比较（P＜0.05），从而参与肝细胞再生过程及 iNOSmRNA表达，上调NO-cGMP信号转导通路，促进肝细胞再生，发挥其治疗肝衰竭的治疗作用［12］。

胞浆信号分子Fas相关死亡结构域蛋白（Fas- associated death domain，FADD）是TNFRl介导凋亡所必需的蛋白，当TNF-α与TNFR1 结合后，TRADD（TNF-R1相关死亡域蛋白）首先被招募到 TNFR1信号复合体上，通过其聚集的死亡结构域与FADD 的死亡结构域结合，转导细胞凋亡信号［13］。毛德文教授通过研究发现，解毒化瘀颗粒可从蛋白水平明显减少急性肝衰竭大鼠FADD的表达，提示解毒化瘀颗粒对肝组织FADD的表达有明显的抑制作用，影响了蛋白酶级联切割过程，从而抑制肝细胞坏死和凋亡，可能是其预防和治疗急性肝衰竭的机制之一［14］。

2 保肝护肝，促进肝细胞再生

近年来研究［15-17］表明大黄具有促进肝衰竭术后大鼠肝细胞再生及改善肝功能的作用，赤芍具有保护肝细胞、调节血浆环化核苷酸及修复肝功能等多种作用［18］。赤芍还可促进肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生［19］。毛德文教授通过研究发现，大黄、赤芍可能是通过 NO信号调节促进肝衰竭大鼠残存肝细胞的再生，提高大鼠肝组织中增殖细胞核抗原（PCNA）水平，促进血清中IL-6的水平上升，提高术后大鼠存活率，促进肝细胞再生作用［20-22］。朱清静发现，增殖细胞核抗原（PCNA）在对照组肝细胞中表达较弱，在爆发性肝衰竭（FHF）组中表达增强，说明FHF组肝细胞处于G1和S期的比例增多，细胞增殖旺盛，在大黄组及PHGF组PCNA表达水平高于FHF组，同时大黄组的MI也明显升高，说明中药大黄有促进肝细胞再生的作用［23］。赵艳玲课题组［24-26］发现芍药苷可通过降低肝组织丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、NO、NADPH氧化酶4（NOX4）的量及增加谷胱甘肽（GSH）的量达到避免肝氧化损伤的作用。赤芍水提取物可显著提高小鼠血清 SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低MDA的量，从而发挥抗氧化作用，最终对CCl4诱导的肝损伤起一定的保护作用［27］。

3 改善凝血功能

赤芍中各苷类的总称为赤芍总苷（TPG），是其主要有效成份。TPG抗凝血、抗血栓的作用可能与其降低大鼠血液黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原量、血小板聚集等有关［28］。大黄、赤芍具有改善大鼠凝血功能和提高肝切除术后大鼠存活率的作用，且肝切除术后大鼠存活率的提高与改善大鼠凝血功能改善程度呈现一致性［29］。

4 内毒素血症

4.1 改善肠道屏障功能

急性肝衰竭时机体免疫功能降低，肠道微生态失衡，肠黏膜屏障作用减弱，肠道细菌易位，是肝衰竭发生、发展、维持、恶化的原因［30］。中医认为大黄具有泻下攻积、解毒止血、利湿退黄、活血化瘀、清热泻火等功效，即西医所说的大黄可调节胃肠功能，清除肠道内腐败物质和肠源性内（外）毒素，抗病原微生物，改善微循环，促进胃肠道新陈代谢等作用。大黄可以上调CD4水平和CD4/CD8之比，减轻肠黏膜屏障损伤，减少肠道细菌易位和降低血液内毒素。武瑞等用大黄煎剂联合谷氨酰胺干预 GalN致急性肝衰竭大鼠模型发现大鼠回肠绒毛高度和隐窝深度明显高于其他组，发现早期应用大黄和谷氨酰胺均能保护肠黏膜屏障功能，减少肠道细菌易位，而二者联合应用效果更为明显［31］。

4.2 抗炎抑菌

大黄有抗炎抑菌作用，能明显抑制肠源性内毒素的吸收，显著降低血浆内毒素的水平，抑制了肿瘤坏死因子的释放，从而起到清除内毒素、抑制肿瘤坏死因子、降低血浆氨、减少肝性脑病发生的作用［32］。芍药苷是赤芍抗炎的主要化学成分。研究显示［33-34］，芍药苷亦可抑制β-抑制蛋白2抗体的表达，同时下调环磷酸腺苷-蛋白激酶 A（c AMP-PKA）信号，改善G蛋白偶联受体信号转导的过度脱敏，降低炎症因子水平，从而抑制人类成纤维样滑膜的增殖。张伟等用复方大黄煎剂高位灌肠，大黄是清热解毒要药，伍芒硝体现大承气汤之意，荡涤胃肠积聚，清除肠道毒浊；乌梅味酸，含大量柠檬酸、苹果酸及超氧化物歧化酶，可调节肠道菌群，促进胃肠蠕动，保护胃肠黏膜，减少黏膜水肿。改变结肠碱性环境阻止氨的形成与吸收，以实现治疗氨为主的代谢性肝性脑病［35］。

5 总结

肝衰竭属于中医五衰之一，归属于中医“急黄”、“瘟黄”等范畴，具有发病急骤、病情危重、进展迅速、并发症多、病死率高等特点，为临床上常见的急危重症。目前有关大黄、赤芍及其复方的研究和开发方面，已经做了大量的研究工作并且取得了一定的成果，但有关其具体作用机制、配伍用药相互作用机制、配伍药对用量对比等应进行进一步研究。

［1］ 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）［J］.实用肝脏病杂志，2013（3）:210-216.

［2］ 胥庆华.中药药对大全［M］.北京:中国中医药出版社， 1996.

［3］ 高学敏.中药学［M］.北京:中国中医药出版社，2002.

［4］ 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）［J］.实用肝脏病杂志，2013（3）:210-216.

［5］ 王晓晶，张小平，宁琴.肝衰竭的免疫发病机制［J］.临床肝胆病杂志，2014（10）:984-991.

［6］ 陈锋，何生松，朱清静，等.大黄对硫代乙酰胺致急性肝衰竭大鼠 IL-6及 c-met蛋白的表达影响［J］.辽宁中医杂志，2008（9）:1423-1425.

［7］ 邓利娟，李湛军，罗楹，等. Caspase抑制剂F1013对急性肝衰竭大鼠肝细胞凋亡的影响［J］.中国临床药理学与治疗学，2010，15（11）:1229-1233.

［8］ 王玉梅，冯国和，刘德刚，等.Bcl-2蛋白及caspase-3基因表达与暴发性肝衰竭肝细胞凋亡关系的研究［J］.中国医科大学学报，2006，35（5）:494-495.

［9］ 徐礼通，杨平.大黄对急性肝衰竭大鼠细胞凋亡及Bcl-2和Caspase-3表达影响［J］.辽宁中医药大学学报，2014（7）: 45-46.

［10］ Madhusoodanan KS，Murad F.NO-cGMP signaling and regenerative medicine involving stem cells［J］.Neurochem Res，2007，32（4）:681.

［11］ 毛德文，龙富立，邱华，等.大黄赤芍在肝衰竭治疗中的应用［J］.辽宁中医杂志，2008，35（10）:1497-1498.

［12］ 石清兰，毛德文，龙富立，等.解毒化瘀颗粒调控肝细胞再生NO/cGMP信号转导通路的分子机制研究［J］.时珍国医国药，2015（4）:1016-1018.

［13］ 王春妍，胡东胜，刘亚敏.大承气汤对急性肝衰竭大鼠FADD介导的肝细胞凋亡作用研究［J］.中国实验方剂学杂志，2013（20）:234-237.

［14］ 毛德文，陈月桥，邱华，等.解毒化瘀颗粒对急性肝衰竭小鼠Fas相关死亡结构域蛋白表达的影响［J］.吉林中医药，2010（12）:1098-1100.

［15］ 朱清静，陈锋，盛国光.大黄对暴发性肝衰竭人鼠肝损伤及肝再生的影响［J］.中国中西医结合消化杂志，2006，14（1）:5-7.

［16］ 朱清静，陈锋，盛国光.大黄对人鼠肝再生过程中信号调节蛋自的影响［J］.中西医结合肝病杂志，2006，16（1）:21-22.

［17］ 孟坷伟，潘承恩，吴胜利，等.大黄素及全血供对减体积人鼠肝移植术后肝再生的影响［J］.中华实用中西医杂志，2005，18（1）4-6.

［18］ 陈英利，邢杰，吕跃山，等.黄芪、赤芍对小鼠免疫性肝损伤的保护作用［J］.贵阳医学院学报，2008，33（4）:357-359.

［19］ 阮金兰，赵钟祥，曾庆忠，等.赤芍化学成分和药理作用的研究进展［J］.中国药理学通报，2003，19（9）:965-970.

［20］ 韦新，毛德文，程万里，等.大黄、赤芍对肝衰竭大鼠血清一氧化氮的影响［J］.辽宁中医杂志，2012（5）:940-943.

［21］ 张荣臻，毛德文，李东发，等.大黄、赤芍对术后肝衰竭大鼠肝组织PCNA的影响［J］.辽宁中医杂志，2013（2）:355-356.

［22］ 毛德文，张荣臻，邱华，等.大黄、赤芍对术后肝衰竭大鼠血清IL-6的影响［J］.辽宁中医杂志，2011（4）:757-758.

［23］ 朱清静，陈锋，盛国光.大黄对暴发性肝衰竭大鼠肝损伤及肝再生的影响［J］.中国中西医结合消化杂志，2006（1）:5-7.

［24］ 魏思思，赵艳玲，江凤娟，等.重用赤芍治疗ANIT诱导大鼠急性淤胆型肝炎的研究［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18（12）:151-155.

［25］ Zhao Y L，Zhou G D，Wang J B，et al.Paeoniflorin protects against ANIT-induced cholestasis by ameliorating oxidative stress in rats［J］.Food Chem Toxicol，2013（58）: 242-248.

［26］ Jiang F J，Zhao Y L，Wang J B，et al.Comparative pharmacokinetic study of paeoniorin and albiorin after oral administration of Radix Paeoniae Rubra in normal rats and the acute cholestasis hepatitis rats［J］.Fitoterapia，2012，83（2）:415-421.

［27］ Li R D，Guo W Y，Fu Z R，et al.Hepatoprotective action of Radix Paeoniae Rubra aqueous extract against CCl4-induced hepatic damage［J］.Molecules，2011，16（10）:8684-8693.

［28］ 陆小华，马骁，王建，等.赤芍的化学成分和药理作用研究进展［J］.中药，2015（4）:595-602.

［29］ 毛德文，张荣臻，程万里，等.大黄赤芍对术后肝衰竭大鼠肝细胞再生凝血功能水平的影响［J］.长春中医药大学学报，2010（5）:641-643.

［30］ 李海燕，董礼阳，杨景云，等.急性肝衰竭小鼠肠道菌群变化的研究［J］.实用医学杂志，2005，21（19）:2128-2129.

［31］ 王江娅，刘寿荣，武瑞.中西医结合对急性肝衰竭大鼠肠道屏障功能保护作用的研究［J］.医学研究杂志，2014（10）: 132-136.

［32］ 廖树琪，毛德文.大黄煎剂保留灌肠治疗重型肝炎40例总结［J］.湖南中医杂志，2002，18（4）:9.

［33］ Wu H X， Chen J Y，Wang Q T，et al.Expression and function of β-arrestin 2 stimulated by IL-1β in human broblast-like synoviocytes and the effect of paeoniflorin［J］.Int Immunopharmacol，2012，12（4）:701-706.

［34］ 周婷，赵福涛，王汉伟，等.芍药苷对胶原诱导型关节炎模型的治疗作用及机制［J］.中华临床医师杂志，2013，7（5）: 2047-2050.

［35］ 王融冰，马剡芳，张伟，等.复方大黄煎剂高位灌肠治疗肝昏迷［J］.中国中医急症，2014（6）:1075-1076.

Rhubarb, red paeony root and its compound antagonism liver failure is reviewed

The necrosis of liver cells apoptosis， in turn， led to severe liver function damage is the underlying cause of hepatic failure. Chinese medicine in recent years， our country a lot of research on prevention and treatment of hepatic failure， basic endorsed "because of pathogenic toxin factor for hepatic failure， throughout the course of the disease of phlegm and blood stasis and toxin， phlegm， blood stasis causal"； Using the method of activating blood， detoxification， blood treatment for liver failure become the consensus of the doctor. Rhubarb， red paeony root are the traditional kind of Chinese traditional medicine for activating blood circulation. Two for phase must be compatibility of medicines， is to medicine for the treatment of toxic heat and blood stasis， and TCM etiology and pathogenesis of hepatic failure and tallies with the symptoms. In recent years are summarized in this paper， rhubarb， red paeony root and its compound in the treatment of liver failure mechanism research， focus from regulate the body's immunity， improve the endotoxin concentration， the perspective of anticoagulation， promote the liver cell regeneration.

Rhubarb； red paeony root； hepatic failure

R575

A

1008-1151（2016）08-0066-03

2016-07-10

国家自然基金项目（81560752）；广西中医药大学一般项目（YB14007）。

张荣臻（1979-），男，广西中医药大学第一附属医院肝病科讲师，湖南中医药大学博士，研究方向为中医药防治肝病。

毛德文（1968-），男，广西中医药大学第一附属医院肝病科教授，研究方向为中医药防治肝病。