二肽基肽酶Ⅳ酶抑制剂对早期糖尿病肾病患者血糖及胱抑素C水平的影响

王海静　周玉萍　杨连伟

(威海市立医院，山东　威海　264200)



二肽基肽酶Ⅳ酶抑制剂对早期糖尿病肾病患者血糖及胱抑素C水平的影响

王海静周玉萍杨连伟

(威海市立医院，山东威海264200)

〔摘要〕目的探讨二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制剂(沙格列汀)对早期糖尿病肾病(DN)患者血糖及胱抑素C(Cys-C)的影响。方法将62例早期DN患者(HbA1c>7.5%)根据是否应用沙格列汀分为常规治疗组和沙格列汀组，观察治疗12 w前后HbA1c、Cys-C水平，同时观察空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)、症状性低血糖发作频次、体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿微量白蛋白(MA)及尿肌酐清除率(ACR)等指标变化。结果两组患者治疗前性别、年龄、BMI、HbA1c、血脂、MA、ACR无统计学差异(P>0.05)。治疗后沙格列汀组HbA1c、Cys-C、2 h PG水平较常规治疗组及本组治疗前降低(P<0.05)，沙格列汀组FPG、TC、TG、LDL-C、MA及 ACR与常规治疗组及本组治疗前无统计学差异(P>0.05)。结论加用DPP-Ⅳ酶抑制剂治疗可能有利于早期DN患者血糖控制，且不增加低血糖发生风险，可降低Cys-C水平，对血脂、肾脏相关指标无不良影响。

〔关键词〕二肽基肽酶-Ⅳ酶抑制剂；2型糖尿病；糖尿病肾病；血糖；胱抑素C

糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要微血管并发症之一，其发病率为20%~40%〔1〕，而DN也是慢性肾衰竭的重要病因之一。糖尿病发展到DN阶段，血糖波动大，低血糖发生率增加是其特点之一，血糖平稳控制在DN阶段是临床工作较为困难的问题。Suzuki等〔2〕研究发现，在DN第2期患者中胱抑素(Cys)-C明显增高，提示血清Cys-C在早期诊断DN的敏感性及特异性均较高，并由此推断血清Cys-C可以有效检测出早期DN。同时Cys-C被认为是评估肾小球滤过率(GFR)较理想的内源性标志物，其作用可能优于血肌酐(Scr)〔3,4〕。二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制剂作为目前备受关注的一种口服降糖药，其降糖以外的靶器官保护作用，是目前临床关注的重点之一。本文选择早期2型DN患者，观察加用DPP-Ⅳ抑制剂对患者血糖及Cys-C水平的影响。

1对象与方法

1.1研究对象收集2012年1月到2013年12月威海市立医院住院治疗的2型DN患者108例，均符合2010年WHO糖尿病诊断标准，病程5~20年，男67例，女41例，平均年龄(50.21±9.68)岁。随机分为常规治疗组和沙格列汀组，常规治疗组54例，男23例，女31例，平均年龄(51.64±7.24)岁，体重指数(BMI)(26.2±2.7)kg/m2，腰臀比(WHR)为0.96±0.12。沙格列汀组54例，男27例，女27例，平均年龄(51.80±6.32)岁，BMI为(25.8±3.1)kg/m2，WHR为0.93±0.22。两组间性别、年龄、BMI、WHR无统计学差异(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1一般情况记录研究对象的一般情况，如姓名、性别、年龄、身高、体重、BMI、腰围、臀围、WHR。

1.2.2治疗方法常规治疗组均保留原降糖方案，沙格列汀组在原治疗方案基础上加用沙格列汀5 mg，1次/d口服(非仅采取饮食和运动或单独口服二甲双胍者均签署知情同意书)，并根据血糖情况调整各组降糖药物剂量，治疗时间均为12 w。分别测定治疗前后血Cys-C、尿肌酐清降率(ACR)、微量白蛋白(MA)、糖化血红蛋白、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血脂TC、TG、LDL-C水平。空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)。

1.2.3检测指标及方法采集末梢血检测血糖，由丹麦罗氏血糖仪测得；空腹采集静脉血2 ml检测HbA1c和生化指标，HbA1c采用离子交换层析高压液相分离法，由Bio-Rad D10型分析仪分析获得，生化指标由日产7600全自动生化分析仪标准化检测完成。留取晨尿，尿白蛋白浓度由西门子BN-Pro特定蛋白仪检测完成，采用免疫散射比浊法，试剂及校准品为配套试剂。尿肌酐(Cr)测定由HITACH17600-020ISE全自动生化分析仪进行，采用酶法测定，试剂及校准品由上海申能-德赛诊断技术有限公司提供。

1.3统计学方法采用SPSS13.0 软件进行t及χ2检验。

2结果

2.1治疗前后两组患者血糖、血脂水平比较治疗后沙格列汀组HbA1c、2 h PG水平较本组治疗前及常规治疗组治疗后均明显改善(P<0.05)，而FPG、TG、TC、LDL-C较本组治疗前及常规治疗组治疗后无明显改善(P>0.05)，见表1。

2.2两组Cys-C、MA及ACR水平比较治疗后沙格列汀组Cys-C水平较本组治疗前及常规治疗组治疗后明显改善(P<0.05)，而MA及ACR无明显改变(P>0.05)，见表2。

表1　两组治疗前后血糖、血脂水平比较±s,n=54)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与常规治疗组治疗后比较：2)P<0.05，下表同

表2　两组治疗前后Cys-C、MA及ACR比较

3讨论

胰高血糖素样肽(GLP)-1主要在肠道食物吸收过程中由肠黏膜内分泌细胞(L型细胞)释放，其通过与胰腺组织中胰高GLP-1受体(GLP-1R)结合，刺激β细胞释放胰岛素，并抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖水平，其降糖作用已被证实。DPP-Ⅳ抑制剂，通过减少GLP-1在体内的降解，从而降低血糖水平。另外，控制血糖的最终目的是减少靶器官(心脑肾等)损害，延缓慢性并发症进展，最大限度改善生活质量，改善远期预后，因此对该类降糖药物的研究不仅局限于降糖作用方面，其降糖机制、独立降糖作用以外的靶器官保护作用及机制是目前探索的重要方向。

在DN的发生过程中，高血糖通过激活多元醇及蛋白激酶C通路、引起非酶糖基化致使晚期糖基化终末产物的形成增加而促进微血管并发症的发生，最终导致DN，同时还引起肾脏血流动力学改变、脂代谢紊乱、氧化应激加强、炎症细胞因子释放增加等，在遗传因素的参与下，促进DN的发生发展〔5~10〕。另外DN阶段，由于胰岛素在肾脏的分解代谢减慢，患者血糖往往表现为餐后血糖升高较FPG升高为著，且易发生低血糖。有研究〔11,12〕提示DN患者的平均血糖水平较单纯糖尿病水平高，且处于长期波动性高血糖状态，并比较了2型糖尿病患者血糖波动与持续性慢性高血糖造成的氧化应激，结果发现餐后血糖波动比慢性持续性高血糖对启动氧化应激、激活炎症因子释放有更大的作用。本研究提示沙格列汀对于控制餐后血糖作用更明显，且对HbA1c的贡献主要通过减少餐后血糖波动来实现。同时整个观察期间，加用沙格列汀后观察症状性低血糖发作次数无明显增加，但沙格列汀组原降糖治疗用药药量或胰岛素用量有所减少，以上观察所得与临床多数研究结果相似。

编码人的Cys-C基因片段位于20号染色体短臂13区2带，是一种管家基因，能在所有的有核细胞内持续转录与表达，无组织特异性，因此，Cys-C广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，其以恒定的速率由有核细胞产生，自由通过肾小球滤过后，由近曲肾小管上皮细胞分解代谢，曾认为Cys-C不受其他外来因素的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物。但近年来的研究表明，增龄、男性、吸烟、肥胖、高血压、应用糖皮质激素均可能引起Cys-C升高有关〔13,14〕。因此，临床观察中需排除上述因素影响。Cys-C血中浓度主要由肾小球滤过决定，有研究提出，其能在肌酐升高之前较早反映肾小球滤过率的变化〔15〕。Cys-C临床用于评估eGFR及肾损害程度，是否优于传统的能过血肌酐(Scr)，目前已有研究得到的结果不一〔16,17〕，本研究推断沙格列汀可能对Cys-C的降低有促进作用，且Cys-C可能早于尿ACR、MA等反映肾功能的变化，以上还有待于通过延长研究的观察期进一步验证。

总之，DN作为2型糖尿病的主要并发症之一，将是未来医疗资源的主要投入方向之一，探索能更早期、更有效的控制血糖、延缓肾功能进展的药物或方法，是临床研究的重点之一，DPP-Ⅳ抑制剂作为近年来新型的一种口服降糖药，其降糖效果已得到肯定，对糖尿病慢性并发症(如心脑血管病变、下肢动脉病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变等)及远期预后的改善作用还有待更多的临床观察来证实。

4参考文献

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〔2014-03-09修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

〔中图分类号〕R587

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1109-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.040

第一作者：王海静(1979-)，女，硕士，主治医师，主要从事糖尿病及其并发症发病机制研究。