恩替卡韦治疗失代偿期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的临床研究

张绍斌, 杨　超

(湖北省宜城市中医医院 内科, 湖北 宜城, 441400)



恩替卡韦治疗失代偿期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的临床研究

张绍斌, 杨超

(湖北省宜城市中医医院 内科, 湖北 宜城, 441400)

摘要:目的观察恩替卡韦治疗失代偿期慢性乙型病毒性肝炎(CHB)肝硬化的近远期疗效。方法失代偿期CHB肝硬化患者95例，随机分为观察组(n=47)和对照组(n=48)。对照组常规治疗，观察组在对照组基础上加用恩替卡韦胶囊口服，2组均连续治疗1年。结果治疗4、12、24及48周时, 2组HBV DNA载量、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及总胆红素(TBil)含量均持续下降(P<0.05或P<0.01), 且观察组显著低于对照组(P<0.05或P<0.01); 治疗24及48周时，观察组血清白蛋白(ALB)含量显著升高(P<0.01), 且高于对照组(P<0.01); 治疗48周时，观察组伴腹水患者比例低于对照组, Child-Pugh分级情况优于对照组(P<0.05或P<0.01); 2组乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清学转换率无显著差异(P>0.05)。结论恩替卡韦可有效降低失代偿期CHB肝硬化患者HBV DNA载量，改善肝功能，促进病情逆转。

关键词:恩替卡韦; 慢性乙型病毒性肝炎; 肝硬化; 失代偿期; 病毒载量; 肝功能

肝硬化是慢性肝脏疾病的最终病理结局，其组织学特征是肝内弥漫性纤维化，肝实质结构破坏，再生性结节或假小叶形成，微血管系统异常。抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎(CHB)及肝硬化的重要治疗手段[3-4]，恩替卡韦是目前抗病毒效果最强的核苷类药物，近年来成为临床治疗CHB肝硬化的热点[5]，但其在失代偿期肝硬化患者中的疗效有待临床进一步验证[6]。本研究观察恩替卡韦治疗失代偿期CHB肝硬化患者的近远期疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2013年5月收治的失代偿期CHB肝硬化患者95例，纳入标准: ① 乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性患者，乙肝病毒(HBV)DNA≥105copies/L, 阴性患者≥104copies/L; ② 血清白蛋白(ALB)<35 g/L, 总胆红素(TBil)>35 μmol/L; ③ 丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)不同程度升高; ④ CT扫描示肝脏纤维化及肝硬化；⑤伴有不同程度腹水。排除甲、丙、丁、戊型肝炎，自身免疫性肝病及曾口服核苷类抗病毒药物者。95例患者随机分为观察组(n=47)和对照组(n=48)。观察组男33 例，女14 例；年龄40～72 岁，平均(48.63±4.17)岁；HBeAg阳性28例，阴性19例；Child-Pugh A 级18例，Child-Pugh B 级21例，Child-Pugh C 级8例；对照组男3 例，女13例；年龄39～70岁，平均(48.75±4.09)岁；HBeAg阳性25例，阴性23 例；Child-Pugh A级15 例，Child-Pugh B级20 例, Child-Pugh C 级13 例。2组性别、年龄、HBeAg 阳性比例等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

对照组给予护肝、营养支持、利尿及预防并发症等常规治疗；观察组在对照组的基础上加用恩替卡韦胶囊口服，0.5 mg/次，1次/d。2组均连续治疗1年。采用实时荧光定量PCR检测血清HBV DNA载量，酶联免疫吸附法检测血清HBeAg含量，自动生化分析仪检测肝功能相关指标。

1.3观察指标

① 观察2组死亡情况; ② 比较2组治疗4、12、24及48周的HBV DNA载量变化，肝功能相关指标(ALT、ALB及TBil)变化; ③ 比较2组治疗48周时腹水情况、HBeAg血清学转换率及Child-Pugh分级情况; ④ 记录治疗期间的不良反应发生情况。

1.4统计学方法

2结果

2.12组死亡情况

观察组：治疗6、40及43周时各有1例死于消化道出血，治疗12周时1例死于自发性腹膜炎，治疗36周时1例死于肝功能衰竭。对照组：治疗4、18及40周时各有1、1和2例死于消化道出血，治疗20及24周时各有1例死于自发性腹膜炎，治疗22周时1例死于肝功能衰竭，治疗42周时1例死于肝性脑病。

2.22组治疗前后HBV DNA载量变化

治疗前, 2组HBV DNA载量无显著差异(P>0.05), 治疗4周时均显著下降(P<0.05), 组间无显著差异(P>0.05); 治疗12、24及48周时, HBV DNA载量均持续下降(P<0.05或P<0.01), 且观察组显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1　2组治疗前后HBV DNA载量变化　　lg copies/mL

与本组前一时间点比较, *P<0.05, **P<0.01;

与对照组比较, #P<0.05, ##P<0.01。

2.32组治疗前后肝功能相关指标的变化

治疗前，2组血清ALT、ALB及TBil含量无显著差异(P>0.05); 治疗4、12、24及48周时，2组ALT及TBil含量均持续下降(P<0.05或P<0.01)，且观察组显著低于对照组(P<0.01); 治疗4周及12周时, 2组ALB均无显著变化(P>0.05), 治疗24及48周时，观察组ALB显著升高(P<0.01), 且高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2　2组治疗前后肝功能变化

与本组前一时间点比较, *P<0.05, **P<0.01; 与对照组比较, #P<0.05, ##P<0.01。

2.42组48周时腹水、HBeAg血清学转换率及Child-Pugh分级比较

治疗48周时，观察组5例(11.90%)伴腹水，对照组12例(30.00%)伴腹水；观察组和对照组HBeAg血清学转换率分别为39.29%和28.00%; 观察组Child-Pugh A级30例, Child-Pugh B级9例, Child-Pugh C级3例；对照组Child-Pugh A级20例, Child-Pugh B级10例，Child-Pugh C级10例。观察组腹水比例显著低于对照组(P<0.05), Child-Pugh A级患者比例显著高于对照组(P<0.01), HBeAg血清学转换率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5不良反应

治疗期间，观察组2例出现疲劳感，未发生因不良反应终止治疗的病例，无1例出现耐药；对照组未见明显不良反应。

3讨论

肝硬化是CHB等慢性肝脏疾病发展到终末阶段的病理变化，部分患者肝功能会从代偿期逐步进入失代偿期，使治疗和逆转更为困难[7]。恩替卡韦自2005年上市以来，已经逐步成为临床治疗CHB的重要抗病毒药物[8]。一项纳入8个随机对照研究的Meta分析[9]表明，恩替卡韦长期治疗失代偿期CHB肝硬化的效果显著优于拉米夫定和阿德福韦酯。恩替卡韦可在细胞内磷酸化形成活性成分，抑制CHB病毒生成，控制炎症，从而抑制肝纤维化进展。同时，与拉米夫定等抗病毒药物相比，恩替卡韦不易发生耐药。有研究[10-11]表明恩替卡韦可快速抑制CHB肝硬化患者的病毒复制，促进HBeAg血清学转换。

HBV DNA复制会加重肝硬化患者的病情及病死风险。本研究结果表明，观察组采用恩替卡韦抗病毒治疗4周后，病毒载量显著低于对照组，且随着疗程的延长，病毒载量进一步下降，肝功能则逐步好转，与殷科珊等[12]、罗红彬等[13]报道一致，提示恩替卡韦可有效抑制HBV DNA复制，改善肝功能。肝硬化患者血浆ALB水平下降，血管胶体渗透压降低，以及水钠潴留、抗利尿激素分泌增加等因素，使得患者极易产生腹水。本研究纳入患者均伴有不同程度腹水，治疗48周后，观察组腹水患者比例显著下降且低于对照组，且Child-Pugh A级患者比例显著高于对照组，提示恩替卡韦可通过改善肝功能、增加血浆白蛋白含量等途径减少腹水的产生，促进病情康复，与杨兆辉等[14]报道一致。此外，本研究表明，治疗48周时，观察组HBeAg血清学转换率高于对照组，但差异无统计学意义，与上述报道不一致，可能与本研究样本量较小有关。安全性方面，观察组仅2例在服药期间出现疲劳症状，未出现其他明显不良反应，且无耐药病例发生，表明恩替卡韦具有较高的安全性，极少产生耐药。

参考文献

[1]Goede B P, Klitsie P J, Lange J F, et al. Morbidity and mortality related to non-hepatic surgery in patients with liver cirrhosis: a systematic review[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012, 26(1): 47.

[2]陈永鹏, 汪艳, 侯金林. 肝纤维化/肝硬化的动态变化及其诊断进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(4): 244.

[3]Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381(9865): 468.

[4]Peng C Y, Chien R N, Liaw Y F. Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis: benefits of antiviral therapy[J]. J Hepatol, 2012, 57(2): 442.

[5]Schiff E R, Lee S S, Chao Y C, et al. Long-term treatment with entecavir induces reversal of advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis B[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(3): 274.

[6]尤红, 吴晓宁, 王倩怡, 等. 恩替卡韦对慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期和失代偿期的2年抗病毒疗效比较[J]. 首都医科大学学报, 2010, 31(5): 563.

[7]张先俊, 杨力, 胡建国. 恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2010, 24(12): 1217.

[8]Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 98.

[9]王瑶芬. 恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的Meta分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014, 23(2): 188.

[10]K klü S, Tuna Y, Gül en M T, et al. Long-term efficacy and safety of lamivudine, entecavir, and tenofovir for treatment of hepatitis B virus-related cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(1): 88.

[11]徐严, 王江滨, 徐杰, 等. 恩替卡韦治疗104例乙型肝炎肝硬化患者96周的疗效观察[J]. 中华肝脏病杂志, 2010, 18(2): 109.

[12]殷科珊, 曹婕, 董婕, 等. 恩替卡韦与拉米夫定治疗乙型肝炎失代偿性肝硬化临床观察[J]. 实用临床医药杂志, 2011, 15(23): 80.

[13]罗红彬, 胡中伟, 郭家伟. 恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化48周疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志, 2009, 12(2): 121.

[14]杨兆辉, 刘丽萍, 于建武, 等. 恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化短期疗效观察[J]. 哈尔滨医科大学学报, 2010, 44(6): 583.

Clinical research of entecavir on the treatment of patients with decompensated hepatitis B virus liver cirrhosis

ZHANG Shaobin, YANG Chao

(DepartmentofInternalMedicine,YichengHospitalofTraditionalChineseMedicine,Yicheng,Hubei, 441400)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the short-term and long-term efficacy of entecavir in treatment of patients with decompensated hepatitis B virus (HBV) liver cirrhosis. MethodsA total of 95 patients with decompensated HBV cirrhosis were randomly divided into observation group (n=47) and control group (n=48). The control group was treated with conventional treatment, and the observation group was treated with oral entecavir capsule on the basis of the control group. Both groups were treated for one year. ResultsAt the 4th, 12th, 24thand 48thweeks of treatment, the levels of HBV DNA, alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBil) in both groups decreased continuously (P<0.05 or P<0.01), and these indexes of observation group were significantly lower than control group (P<0.05 or P<0.01). At the 24thand 48thweeks of treatment, the ALB level of observation group increased significantly (P<0.01), and was significantly higher than control group (P<0.01). At the 48thweek of treatment, the proportion of patients with ascites in observation group was significantly lower than control group, and the Child-Pugh classification was better than control group (P<0.05 or P<0.01). The Hepatitis B e antigen (HBeAg) serological conversion rate showed no significant difference between two groups (P>0.05). ConclusionEntecavir can effectively decrease the HBV DNA level and improve the liver function as well as promote disease reversal in patients with decompensated HBV liver cirrhosis.

KEYWORDS:entecavir; chronic hepatitis B virus; liver cirrhosis; decompensated stage; viral load; liver function

中图分类号:R 512.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-057-03

DOI:10.7619/jcmp.201605017

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11524313)

收稿日期:2015-10-21