胆南星治疗癌性疼痛的临床研究

潘玉真，殷东风，邢玉庆，高 宏，邢向荣，唐广义，周立江

(辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032)

胆南星治疗癌性疼痛的临床研究

潘玉真，殷东风△，邢玉庆，高 宏，邢向荣，唐广义，周立江

(辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032)

目的:观察胆南星复方制剂单独及联合世界卫生组织(WHO)三阶梯法治疗癌性疼痛的临床疗效与安全性。方法:选取癌痛患者共80例分2个大组即轻度疼痛组20例，中重度疼痛组60例。在2大组内分层随机、等分为胆南星组和对照组。中重度疼痛组联合应用阿片类止痛药物，观察疼痛程度评分、疼痛缓解率、阿片类药物应用情况等。结果:轻度疼痛，胆南星组疼痛缓解率达90%，高于对照组;中重度疼痛治疗后胆南星组吗啡用量(172 mg)少于对照组(198.67 mg)，差异有统计学意义;胆南星组吗啡增量幅度较对照组下降，但差异无统计学意义。结论:胆南星有镇痛、镇静作用，与三阶梯法联合应用治疗癌痛可减少阿片类用药剂量及频次。

癌性疼痛;胆南星;WHO三阶梯疗法

癌性疼痛是恶性肿瘤最常见、最迫切需要解决的临床症状之一，严重影响中晚期癌症患者的生存质量。近年来，在三阶梯止痛疗法的基础上，依据中医基础理论开展了中医药治疗癌性疼痛的临床研究。中药天南星不仅具有镇痛、镇静的作用，还可抑制肿瘤细胞的活性。但由于其味苦、辛温、有毒且具有辛烈开泄之性，遂使众多医家慎用或弃用。而《本草汇言》曰:天南星，前人以牛胆制之，名曰胆星。牛胆苦寒而润，有益肝镇惊之功，制星之燥而使不毒，所以胆南星临床应用则更为安全。因此针对癌痛患者，在传统辨证论治基础上加入胆南星，以期达到专方专药、效专力宏的目的。本文对辽宁中医药大学附属医院肿瘤科住院治疗的癌性疼痛患者，应用胆南星治疗的临床疗效进行回顾性分析和研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年5月至2010年6月间入院诊治的癌性疼痛患者共80例，其疼痛临床特点均为痛处固定、多为胀痛、刺痛、痛而拒按，中医辨证属“不通则痛”之实证者以及虚实夹杂证者。男48例，女32例;年龄42～84岁，平均年龄(56.3±4.2)岁;其中肺癌26例，胃癌8例，乳腺癌7例，卵巢癌6例，肠癌5例，胰腺癌4例，宫颈癌4例，肝癌3例，骨转移3例，食道癌2例，下咽癌2例，舌癌2例，胆囊癌1例，膀胱癌1例，恶性黑色素瘤1例，鼻咽癌1例，肾癌1例，输尿管癌1例，腮腺癌1例，子宫内膜癌1例。各组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:均经临床及病理检查确诊为恶性肿瘤且合并有癌性疼痛患者;意识清楚，无智力及精神障碍，语言表达能力正常，能准确表达疼痛程度及性质;患者肝肾功能均正常，且均以口服中药汤剂治疗。排除标准:观察期开始前的1个月内，对肿瘤患部或疼痛部位使用放射治疗或神经阻断治疗的患者;接受放化疗及双膦酸盐类药物治疗能明显减轻疼痛的患者;任何原因导致不能口服中药的病例予以剔除。

1.3 治疗方法

1.3.1 实验分组 根据NCCN公布的癌症疼痛治疗指南中的数字评估法(NRS)将病例分为轻度疼痛组(疼痛评分1～3分)和中重度疼痛组(即疼痛评分＞4分者，其中评分4～6分者为中度疼痛;评分7～10分为重度疼痛)。表1显示，在2组内又分别按照性别、年龄情况分层随机分为胆南星组和对照组2个亚组。

本研究分组采用分层随机化，其目的是保证减小Ⅰ型错误，并可提高小样本(＜400)试验的把握度，分层化对于组间样本分布的均衡性具有重要作用［1］。

表1 分组分层及各组用药

1.3.2 实验给药 对照组给予柴胡龙牡汤:柴胡10 g，生龙骨30 g，生牡蛎30 g，黄芩15 g，法半夏10 g，太子参20 g，山慈菇15 g，白花蛇舌草15 g，半枝莲15 g，莪术15 g，薏苡仁20 g，浙贝母20 g，炙甘草10 g，夏枯草15 g等。胆南星组在上述柴胡龙牡汤中加入胆南星，其中在中重度疼痛组中均联合应用阿片类止痛药物治疗。中草药均由辽宁中医药大学附属医院中药局提供，并由药局煎药机煎煮，每剂常规煎出3袋，100 ml/袋，每次1袋，每日3次温服，共服用2周。

1.4 观察指标

1.4.1 疼痛程度评分 采用数字评估法(NRS)进行评估，由患者、家属及医护人员结合问诊共同完成。分别在用药前后不同时点进行评价，并为每位患者建立癌痛评估及治疗档案，记录治疗用药及剂量、治疗前后NRS以及不良反应。对各组不同时间点NRS分值进行分析并统计P值。本研究所使用的癌痛临床评估表内容，包括疼痛部位、疼痛数字评价量表法(NRS)评分、疼痛强度、疼痛性质、疼痛持续时间、止痛药名称及用量和不良反应。

1.4.2 疼痛缓解率 疼痛缓解率可以反映止痛药物的疗效。计算胆南星组与对照组有效率差异，可以观察胆南星对癌性疼痛的疗效。有效率=显效率(部分缓解+完全缓解)+微效率(轻度缓解)。

完全缓解(CR):完全无疼痛，NRS评分减少到0分;部分缓解(PR):疼痛较前明显减轻，睡眠不受影响，NRS评分减少1/2～3/4;轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻，但仍明显疼痛，NRS评分减少小于1/2;无效(NR):疼痛与给药前比无减轻，NRS评分无减少。

1.4.3 阿片类止痛药应用情况分析 中重度疼痛组计算患者在治疗开始第1天及第14天每24 h使用镇痛药物剂量，并按下列公式计算等效口服吗啡剂量。对各组治疗前后等效吗啡用量增加或减少的百分比进行比较，计算统计学差异。

等效吗啡剂量换算:4.2 mg芬太尼透皮贴剂(72 h)≈30 mg(24 h)羟考酮≈20 mg(24 h)肠外吗啡≈60 mg(24 h)口服吗啡。10 mg(24 h)口服吗啡≈40 mg(24 h)口服曲马多。

1.4.4 安全性观察指标 用药前、用药第14天行血常规、肝功能、肾功能等实验室检查。

1.4.5 观察阿片类止痛药的不良反应 观察中重度疼痛组应用阿片类止痛药期间，出现恶心、呕吐、便秘及呼吸抑制等不良反应的情况及发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计量数据采用 t检验，计数数据采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛缓解率

2.1.1 轻度疼痛组 表2显示，2组治疗前患者疼痛评分比较差异无统计学意义，治疗后胆南星组疼痛评分(1.1±0.54)，疼痛缓解率90%，其中2例CR，5例PR，2例MR，1例NR。与对照组比较疼痛缓解率明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05)，与治疗前比较疼痛明显缓解(P＜0.01)。对照组疼痛评分(1.9±0.77)，疼痛缓解率60%，1例CR，2例PR，3例MR，4例NR，治疗后疼痛虽较前缓解，但与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 轻度疼痛组2亚组疼痛治疗前后评分及疼痛缓解率(分，±s)

表2 轻度疼痛组2亚组疼痛治疗前后评分及疼痛缓解率(分，±s)

注:治疗前2组比较:*P＞0.05;2组治疗后比较:△P＜0.05;胆南星组治疗前后比较:★P＜0.01;对照组治疗前后比较:☆P＞0.05

组 别 例数 治疗前疼痛平均分治疗后疼痛平均分疼痛缓解率(%)胆南星组 10 2.6±0.49* 1.1±0.54△★90对 照 组10 2.4±0.49 1.9±0.77 60

2.1.2 中重度疼痛组 表3显示，治疗前2组患者疼痛评分比较差异无统计学意义，治疗后胆南星组疼痛评分(2.37±0.86)，疼痛缓解率96.7%，其中1例CR，26例PR，2例MR，1例NR;对照组疼痛评分(2.23±0.81)，疼痛缓解率93.3%，1例CR，25例PR，2例MR，2例NR，二者比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 中重度疼痛组2亚组疼痛治疗前后评分及疼痛缓解率［例(%)］

2.2 中重度疼痛组阿片类止痛药应用分析

2.2.1 应用阿片类止痛药种类 表4显示，胆南星组、对照组应用阿片类止痛药的种类、病例数以及每种止痛药物使用百分比。其中，胆南星组患者有6例，对照组有7例，在应用长效阿片类止痛药的同时，使用盐酸吗啡片或氨酚羟考酮片控制爆发痛，所以2组盐酸吗啡片和氨酚羟考酮片的使用比例较高。

表4 中重度疼痛组阿片类止痛药物的种类、例数及使用百分比［例(%)］

2.2.2 阿片类止痛药剂量增减幅度 表5显示，在2组治疗的第1天，阿片类止痛药物的用量比较差异无统计学意义。在治疗的第14天，胆南星组等效口服吗啡剂量约为172 mg，吗啡剂量增加幅度73.15%;对照组等效口服吗啡剂量约为198.67 mg，吗啡剂量增加幅度85.26%。治疗后胆南星组吗啡用量明显少于对照组，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05);胆南星组吗啡剂量增加幅度虽较对照组下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。在安全范围内如果增加胆南星剂量，这种趋势是否会更加显著还有待于进一步的临床研究。

表5 2组中重度疼痛第1、14天阿片类止痛药剂量变化及幅度

2.3 安全性观察指标

表6、7显示，2组在治疗前后血常规及肝肾功能均在正常范围，差异无统计学意义。

表6 胆南星组治疗前后血常规及肝肾功能变化

表7 对照组治疗前后血常规及肝肾功能变化

2.4 观察阿片类止痛药的不良反应

表8显示，2组均出现便秘、恶心、尿潴留和眩晕等不良反应，上述不良反应的发生率在2组间比较差异无统计学意义。其中便秘发生率明显低于文献报道，在接受口服吗啡治疗慢性疼痛的患者中便秘的发生率在90%～100%［2］。2组均无呕吐病例，2组恶心、呕吐的发生率明显低于口服吗啡恶心、呕吐发生率30%的文献报道［2-3］。文献报道，尿潴留的发生率一般低于5%［2-4］。本研究仅有1例实验组患者因尿潴留进行了导尿处理，其他患者症状较轻且均为老年患者。2组眩晕的发生率明显低于文献报道的24.6%［5］。对照组仅1例患者出现瘙痒不良反应，发生率3.3%，经皮肤科对症处理后症状好转。

表8 60例患者应用阿片类止痛药出现不良反应类型及发生率［例(%)］

2.5 胆南星用药剂量分析

《中国药典》2010年版记载胆南星的口服剂量为3～6 g，而本研究80例患者胆南星应用剂量均在10～40 g之间。一般胆南星的起始剂量为5～10 g，并根据患者疼痛评分及不良反应发生情况进行剂量增减。其中胆南星10 g的患者6例(7.5%)，15 g的患者15例(18.75%)，20 g的患者 44例(占55%)，30 g的患者12例(占15%)，40 g的患者3例(占3.75%)。现代临床报道，误食天南星可致口腔黏膜水肿、糜烂、言语不清，个别还可造成智力发育障碍［6-7］。而胆南星未见有相关毒副作用的报道，说明胆南星经胆汁炮制后可能通过破坏草酸钙针晶起到减毒作用，药性也由温变凉，因此胆南星临床应用更为安全。本研究中有3例患者胆南星最大用量为40 g，临证均未出现口腔黏膜水肿、言语不清等不良反应，应用前后血常规、肝肾功能等均未有明显变化。

3 典型病例

患者王某，女，48岁，2011年7月26日以“排便困难3年，肛门及阴道后坠感1年5个月”为主诉入院。中医诊断积证(气机阻滞、湿热下注)，西医诊断直肠癌术后复发(ⅢBT4N1M0)、盆腹腔转移、癌性疼痛。患者于2008年7月全麻下行腹会阴直肠癌切除术，术后病理示(直肠)管状腺癌(中分化)浸及外膜层。术后行5-FU单药化疗6周期。2010直肠癌术后复发，盆腹腔转移，症见肛门及阴道坠胀疼痛，阴道及尿道口灼热疼痛，阴道时有黄色分泌物流出，乏力，夜寐差，大便可，舌质暗红，苔腻略黄，脉弦细。入院时疼痛评分NRS为8分，爆发痛8～10次/d，入院前止痛药应用奥施康定10 mg，Q12 h口服，爆发痛时口服泰勒宁治疗每日用量8～10片，换算为等效吗啡剂量为140 mg。入院后分析其中医病机特点为湿热下注、脉络闭阻、气机阻滞而致疼痛，其疼痛由气滞、湿热、瘀毒等引起。纳入中重度疼痛组中的胆南星组，治以调畅气机、清热解毒、健脾利湿之法，方用柴胡龙牡汤加胆南星口服，胆南星起始量20 g后加至30 g，同时调整止痛药剂量。治疗第14天疼痛评分 NRS为2分，奥施康定40 mgQ12 h口服，相当于160 mg的等效吗啡剂量，吗啡剂量增加幅度14.3%，患者并未出现明显的不良反应。

4 讨论

中医学认为，癌痛的主要病机是气血不通、经脉阻滞、脏腑失调。此外，盖久痛多瘀亦多痰，凡顽痛久治乏效多是病邪与痰瘀凝聚经隧，久则邪郁化热、痰热互结、阴液渐耗、胶结难解，故常规用药其恒难奏效，必须采用透骨走络、涤痰化瘀之品。胆南星不仅能搜剔深入经隧骨骱之痰瘀，而其味较天南星更苦，性变凉，燥烈之性大为减弱，使温化寒痰之药变为清热化痰、息风定惊之品，且化痰息风无燥烈之弊［8］。加之胆汁之豁痰解毒、清心开窍、凉肝息风之功，则痰祛瘀消、热解毒清、疼痛即止。本研究所选病例均为中医辨证属“不通则痛”之实证以及虚实夹杂之证者。因此，治疗以“调畅气机”为根本，选择具有疏肝理气、解郁安神之功效的柴胡龙牡汤。在此基础上加入胆南星，因胆南星专入肝胆，假胆以清胆气，星以豁结气，与具有调畅气机作用的柴胡剂配伍，可增强全方疏肝理气之功效，以疏其血气、令其条达而致和平。

三阶梯止痛法是目前临床首选的癌痛治疗方法，但长期使用的毒副作用也是不容忽视的。本研究观察并比较了中西医结合三阶梯法治疗癌性疼痛的临床疗效与不良反应，结果显示，一是对于轻度疼痛具有调畅气机作用的柴胡龙牡汤虽有一定的止痛效用，但作用并不明显，加入胆南星后止痛作用更为显著，疼痛缓解率达90%;二是对于中重度疼痛，胆南星能增加阿片类止痛药物的疗效，有很好的辅助止痛作用。治疗后胆南星组阿片类止痛药的用量(≈等效口服吗啡172 mg)较对照组198.67 mg明显减少，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前后吗啡剂量增加幅度胆南星组 73.15%，对照组85.26%，二者比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但胆南星组已显示出一定的下降趋势;三是中重度疼痛患者使用中药联合阿片类止痛药物，明显减轻阿片类药物的不良反应，不良反应的发生率明显低于文献报道;四是胆南星无论是单独应用还是与阿片类止痛药联合应用均无明显的肝肾毒性及骨髓抑制。

中医药联合三阶梯止痛法治疗癌痛是各取所长、互补其短，以期达到最佳止痛效果。通过我们的临床研究，建立有效的中西医结合止痛治疗模式，一阶梯轻度疼痛的患者中医药早期介入，以中医药治疗为主，辅以非甾体类药物;二阶梯中度疼痛的患者以中西药物并重，配合一～二阶梯用药，达到缓上阶梯的目的;三阶梯重度疼痛的患者以强阿片类药物为主，辅以中医药增加疗效和预防不良反应发生。中药止痛治疗的突出优势表现在使用安全、毒副作用轻且一般无依赖性。中医药作为止痛辅助药物可显著减少三阶梯止痛法用药剂量及频次，并可减轻三阶梯用药的不良反应。中药的多靶点作用可与三阶梯治疗产生协同或相加作用。

胆南星在治疗肺炎、癫痫及脑血管后遗症等方面总结了不少宝贵经验，但治疗癌性疼痛方面的临床研究较少，有报道显示5%胆南星水溶液的镇痛率达90.91%［9］。本研究进一步证明了胆南星治疗癌性疼痛的作用和优势，因此可将其视为治疗癌性疼痛的专药。此外已有研究表明，在治疗癌痛方面，理气之法因其配伍合理、功效全面、药味精炼而略优于扶正之法［10］。本研究将胆南星与具有调畅气机作用的柴胡剂配伍，全方还具有疏肝理气、解郁安神之功效，可以兼顾到肿瘤患者焦虑、抑郁情绪所引发或加剧的癌痛，通过改变精神内环境来延缓及减轻疼痛的发生。因为心理因素在各种癌痛中具有不可忽视的作用，这也许是胆南星配伍柴胡龙牡汤止痛效果更佳的另一方面原因。本研究为胆南星治疗癌性疼痛的组方配伍提供了一定的临证经验，并希望能建立中西医结合三阶梯止痛治疗模式，通过多学科协作努力，最大可能地减轻癌痛患者的痛苦。

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R441．1

A

1006-3250(2016) 09-1251-04

2016-02-13

潘玉真(1976-)，女，辽宁沈阳人，主任医师，医学博士，从事恶性肿瘤及癌性疼痛的中西医结合临床与研究。

△通讯作者:殷东风(1958-)，男，辽宁沈阳人，主任医师，医学博士，博士研究生导师，Tel:18102456355，E-mail: 13019383998@163．com。