参芪胶囊改善多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性的临床研究*

韩 芸，董 英，钟秀驰，黄健玲

(1．滨州医学院，山东 烟台 264003;2．广东省中医院，广州 510120)

参芪胶囊改善多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性的临床研究*

韩 芸1，董 英1，钟秀驰2，黄健玲2

(1．滨州医学院，山东 烟台 264003;2．广东省中医院，广州 510120)

目的:探讨参芪胶囊对改善多囊卵巢综合征患者促排卵周期子宫内膜容受性的临床疗效。方法:将46例多囊卵巢综合征患者按随机数字表法分为对照组与治疗组各23例，对照组采用克罗米芬治疗，治疗组在对照组的基础上加用参芪胶囊治疗。比较2组患者临床疗效、排卵率及妊娠率、子宫内膜厚度及类型、子宫动脉及卵巢间质动脉的血流动力学参数等。结果:治疗组治疗后子宫动脉、卵巢间质动脉RI及PI值均显著降低，治疗前后比较差异有统计学意义;治疗后治疗组左卵巢间质动脉PI、RI也较对照组显著降低，差异有统计学意义，治疗组的子宫内膜厚度明显高于对照组，治疗组妊娠率明显高于对照组。结论:参芪胶囊有改善子宫内膜厚度、子宫动脉及卵巢间质动脉血流的作用，从而改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。

多囊卵巢综合征;参芪胶囊;子宫内膜容受性;血流动力学参数

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是由生殖内分泌和代谢功能异常导致的排卵障碍性疾病，是导致排卵障碍性不孕的常见病因之一。克罗米芬(clomiphene citrate，CC)为临床上PCOS一线促排卵方案用药，排卵率高达75% ～80%，但妊娠率低［1］，且易引起流产，其原因，一方面PCOS患者合并胰岛素抵抗、糖脂代谢异常、高雄激素血症等可导致体内雌二醇(estradiol，E2)水平升高，孕酮(progesterone，P)水平降低，E2/P比例失调继而引起子宫内膜发育障碍、子宫内膜容受性(endometrial receptivity)下降［2］;另一方面，CC具有抗雌激素和弱雌激素双重作用，可影响子宫内膜发育和胚胎种植，降低子宫内膜对胚胎的接受性，使宫颈黏液变得少而黏稠，不利于精子着床，进一步干扰了子宫内膜容受性的建立。因此，如何改善子宫内膜容受性以提高胚胎着床率是一项挑战。中医药具有多系统、多靶点的整体调控作用，在改善子宫内膜容受性方面具有明显优势，可通过调整女性生殖内分泌环境提高卵子质量、改善着床环境，且未发现胚胎毒性。笔者发现，参芪胶囊在改善PCOS患者子宫内膜容受性方面取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例来源于2012年2月至2013年12月在广东省中医院妇科门诊就诊的患者，筛选出符合诊断标准且有生育要求的患者共46例，采用随机数字表法分为对照组和治疗组各23例。对照组年龄(28.29±2.57)岁，初潮年龄(13.52± 1.12)岁，月经病程(9.48±3.92)年，不孕病程(3.10±1.45)年。治疗组年龄(27.81±2.69)岁，初潮年龄(13.71±1.49)岁，月经病程(11.05 ±3.26)年，不孕病程(2.90±1.55)年。2组患者基线资料经统计学分析差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

观察期间因患者个人因素中途脱落4例，其中对照组2例，治疗组2例，全部按剔除病例计算。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 PCOS诊断标准参照欧洲人类生殖协会(ESHRE)和美国生殖医学协会(ASRM)于2003年鹿特丹专家会议推荐的标准［3］:①稀发排卵或无排卵;②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症;③卵巢多囊性改变，一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2～9 mm的卵泡和/或卵巢体积＞10 ml;④上述3条中符合2条。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)［4］中药治疗月经不调、闭经和不孕症的临床研究指导原则，辨证属肾虚夹痰湿或肾虚夹血瘀证。

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 符合西医诊断标准;符合中医证候诊断标准;年龄18～35岁有生育要求者;近3个月内无应用CC及激素类药物史;男方精液常规正常。

1.3.2 排除标准 既往用CC促排卵无效者;治疗期间合并使用其他促排卵药物者;其他原因导致PCOS临床和内分泌征象相仿的疾病，如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、甲状腺病变或肿瘤等［3］;年龄＜18岁或＞35岁者;经检查证实输卵管性因素、免疫性因素、子宫发育不良所致不孕者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 于月经周期(或撤退性出血)第5天口服50 mg枸橼酸氯米芬片(商品名:法地兰，塞浦路斯高特制药有限公司，50 mg/片，国药准字H20091079)，每日1次，连续服用5 d。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用参芪胶囊，于月经周期(或撤退性出血)第5天口服50 mg枸橼酸氯米芬片，每日1次，连续服用5 d;第14天或排卵后开始服用参芪胶囊(院内制剂，批号Z20070842，0.5 g/粒)，每日3次，每次5粒，至月经来潮或确定妊娠。

适时指导患者性生活。治疗中若月经未按时来潮或超过45 d，查尿HCG为阴性以排除妊娠，并给予黄体酮胶丸0.2 g/d，连服5～7 d撤退性出血。

1.4.3 治疗疗程 2组治疗期间如未妊娠，重复上述治疗方案，观察3个月经周期;若治疗期间成功妊娠者停止治疗。疗程结束后随访1年。

1.5 观察指标

1.5.1 经阴道彩色多普勒超声(TV-CDFI)检查 采用彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司LOGIQ型)，阴道探头频率7.5～10MHz。于月经周期第4天，患者取膀胱截石位，将避孕套套住阴道探头，表面涂少许耦合剂置入阴道内，启用彩色多普勒键，采用彩色取样框测量子宫动脉、卵巢间质动脉等动脉血流频谱，计算并记录血流动力学指标，即阻力指数(resistance index，RI)和搏动指数(pulsatility index，PI)，上述数据均取3次测量均值为最后记录。测量排卵当日子宫内膜厚度，并将内膜按照Gonen等［5］标准分为3种类型，A型为三线型或多层子宫内膜，外层和中部强回声以及内层低回声或暗区，宫腔中线回声明显;B型为弱三线型，宫腔中线回声不明显;C型为均质强回声，无宫腔中线回声，所有超声检测由同一超声医生完成。

1.5.2 B超监测卵泡发育 采用日本西门子黑白B型超声诊断仪，于月经周期第11天开始监测卵泡，隔日监测1次;若最大卵泡直径≥15 mm时改为每日监测1次;卵泡直径≥18 mm为成熟卵泡。若超声监测已排卵则停止监测，指导患者适时同房。若诱导排卵时 ＞3枚优势卵泡(卵泡直径≥14 mm)，则取消当月周期治疗。

1.5.3 基础体温测定(BBT) 按WHO标准判断曲线，2组患者每日清晨醒后不进行任何活动，立即测量体温(舌下放置5 min)并做记录，如有影响基础体温的特殊情况(如同房、感冒、饮酒、失眠等)均需注明，治疗期间连续测定。

1.6 疗效评定标准

1.6.1 妊娠判定 治疗期间BBT高温相持续天数≥18 d，血β-HCG＞5 IU/L，B超检查宫内外未见妊娠囊者，复查血β-HCG逐渐下降并行经者为生化妊娠，生化妊娠计入妊娠率但不计入临床妊娠;停经8周B超检查示孕囊或原始心管搏动，可确定为临床妊娠。

1.6.2 总疗效判定 参照《中药新药临床研究指导原则》［4］制定:痊愈:妊娠或月经周期恢复正常(28～32 d)，基础体温典型双相3个周期，B超监测卵巢有优势卵泡形成3个周期;显效:月经周期基本正常(40 d以内)，基础体温典型双相2个周期，B超监测卵巢有优势卵泡形成2个周期;有效:月经3个月内来潮1次以上，3个疗程中至少1个周期基础体温典型双相，B超监测有优势卵泡形成1个周期;无效:经连续治疗3个周期，月经周期无明显改善，3个月内月经未来潮，基础体温单相，B超监测未见优势卵泡形成。

1.7 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者总疗效比较

对照组21例，痊愈4例(19.05%)，显效3例(14.28%)，有效 10例(47.62%)，无效 4例(19.05%)，总有效率80.95%(17/21);治疗组21例，痊愈8例(38.10%)，显效4例(19.05%)，有效7例(33.33%)，无效 2例(9.52%)，总有效率90.48%(19/21)。经χ2检验，2组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 2组排卵及妊娠情况比较

2组患者无1例发生卵泡过度刺激综合征。对照组共治疗63个周期，排卵周期57个，排卵率90.48%，妊娠4例，妊娠率19.05%;治疗组共治疗56个周期，排卵周期50个，排卵率89.29%，妊娠8例，妊娠率38.10%，2组排卵率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组妊娠率高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。随访对照组早期流产1例(生化妊娠)，活产率75%。治疗组活产率100%。

2.3 2组子宫内膜厚度、类型、阻力指数及搏动指数比较

2.3.1 2组排卵日子宫内膜厚度比较 对照组63个治疗周期内，平均子宫内膜厚度为(8.41± 1.85)mm，治疗组56个治疗周期内，平均子宫内膜厚度为(9.96±2.36)mm，明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.3.2 2组子宫内膜类型比较 2组患者治疗前子宫内膜类型经统计学分析差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后对照组子宫内膜以B型为主占 47.62%(10/21)，A型其次占28.57%(6/21)，C型占23.81%(5/21)，A型+B型比例为76.19%。治疗后治疗组子宫内膜以B型为主占47.62%(10/21)，A型其次占38.10%(8/ 21)，C型占14.29%(3/21)，A型 +B型比例为85.71%。治疗组A+B型子宫内膜形态所占比例高于对照组，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3.3 2组治疗前后超声血流动力学指标比较 表1显示，42例患者中，11例治疗期间妊娠(10例临床妊娠未复查彩色多普勒超声，1例生化妊娠患者于下个月经周期复查)，1例于治疗结束1个月后妊娠，因此32例患者进入配对t检验。治疗组治疗后子宫动脉及卵巢间质动脉PI、RI均较治疗前降低(P＜0.05)，对照组治疗前后RI、PI比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后左卵巢间质动脉PI、RI明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 2组治疗前后子宫及卵巢血流动力学指标比较(±s)

表1 2组治疗前后子宫及卵巢血流动力学指标比较(±s)

注:与本组治疗前比较:△P＜0.05，△△P＜0.01;与对照组治疗后比较:*P＜0.05，＊＊P＜0.01

组 别 例数 时 间 子宫动脉 左卵巢间质动脉 右卵巢间质动脉PI RI PI RI PI RI对照组 17 治疗前 2.71±0.31 0.85±0.16 1.46±0.61 0.81±0.16 1.40±0.66 0.77±0.13治疗后 2.66±0.42 0.82±0.11 1.31±0.60 0.82±0.10 1.24±0.49 0.76±0.11治疗组 15 治疗前 2.84±0.40 0.85±0.09 1.62±0.71 0.81±0.14 1.48±0.64 0.78±0.17治疗后 2.49±0.38△△ 0.77±0.06△ 0.97±0.24△△＊0.72±0.09△＊＊ 1.03±0.40△△ 0.70±0.08△

3 讨论

子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎着床的能力。子宫内膜“种植窗”期仅为排卵后的6～10 d，即月经周期的第20～24天［6］，持续不到48 h。子宫内膜的正常发育、胚胎的良好接受性以及与胚胎之间相互协调作用对于成功妊娠具有重要作用。A、B型子宫内膜更易于胚胎的着床和发育。PCOS患者特别是稀发排卵或无排卵型患者，其内膜常无正常的周期性变化，超声下子宫内膜多持续呈现B或C型。本研究通过比较2组治疗前后相关指标，显示治疗后治疗组妊娠率高于对照组，并能增加A、B型子宫内膜形态所占比例，改善子宫内膜厚度;治疗组治疗后子宫动脉及卵巢间质动脉RI、PI均降低，表明血管阻力降低，子宫和卵巢血流灌注良好。本研究表明，参芪胶囊能促进子宫内膜生长，有助于改善CC促排卵周期后的子宫内膜菲薄，改善内膜形态和血流分布，使子宫内膜和胚胎发育更同步，并可提供更多的血流量至优势卵泡的卵巢或黄体，有助于卵泡和子宫内膜的生长发育和局部组织微循环状态的调整，改善子宫内膜的容受性，有利于受精卵着床，这可能是妊娠率升高的原因之一。

中医学认为肾藏精，主生殖，肾-天癸-冲任-胞宫轴为女性生殖轴。肾藏精的功能决定子宫的正常生理功能，故改善子宫内膜容受性必从补肾入手。肾阳虚不能温煦脾阳，运化失职，水液停滞，痰湿内生，痰湿阻滞冲任，精血不能充盈血海，症见月经不调和不孕。故排卵期后，益肾填精以助肾之封藏，健脾导痰以开启胞宫，有助于孕卵着床。参芪胶囊源自广东省名老中医李丽芸教授的经验方，由菟丝子、丹参、当归、鸡血藤、党参、黄芪、山药、茯苓、白术、泽泻等组成。方中菟丝子补益肝肾，为平补肾阴肾阳之佳品。有实验认为，菟丝子黄酮提取物对大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴功能具有多方面的影响。如提高腺垂体对LRH的反应性，增强卵巢人绒毛膜促性腺激素(HCG)/黄体生成素(LH)受体数目与亲和力，使去势大小鼠阴道上皮细胞角化和子宫质量增加等，提示菟丝子黄酮具有雌激素样活性［7］;丹参、当归、鸡血藤补血活血、祛瘀调经，改善卵巢局部的血液循环，增加卵巢血流量，促使卵泡发育、成熟;黄芪、山药、党参益气健脾;白术、茯苓健脾益气、化湿利水;白术与茯苓配伍补益脾胃之气、健脾燥湿，助脾运化之效更彰，诸药合用共奏补肾健脾、导痰活血之功。本研究发现，克罗米芬促排卵周期中应用参芪胶囊，可通过增加子宫内膜厚度改善内膜类型、血流动力学和改善子宫内膜容受性，提高胚泡着床率，从而使患者成功妊娠，值得临床进一步推广使用。

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Clinical Research of Shenqi Capsule on Improving the Endometrial Receptivity in Patients with Polycystic Ovary Syndrome

HAN Yun1，DONG Ying1，ZHONG Xiu-chi2，HUANG Jian-ling2
(1．Binzhou Medical University，Shangdong Yantai 264003，China; 2．Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China)

Objective:To explore the effect of Shenqi Capsule therapy ovulation stimulation cycles on the endometrial receptivity of polycystic ovarian syndrome patients．Methods:46 patients with polycystic ovarian syndrome were selected and randomly divided into control group and treatment group，23 cases in each group．The control group was treated by Clomiphene，the treatment group added Shenqi Capsule on the basis of the control group．The clinical efficacy，the ovulation rate and pregnancy rate，the endometrial thickness and endometrial pattern，blood flow parameters of uterine artery and ovarian stromal artery of two groups were compared．Results:After treatment，resistive index(RI)and pulsatility index(PI)of the uterine artery and ovarian stromal artery of treatment group were significantly lower，the differences before and after treatment were significant．After treatment，resistive index(RI)and pulsatility index(PI)of the left ovarian stromal artery of the treatment group were significantly lower than the control group．The thickness of endometrium of treatment group was statistically significantly thicker than that of the control group，the pregnancy rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group．Conclusion:Shenqi Capsule is effective in improving endometrial thickness，blood flow on the uterine artery and ovarian stromal artery，improving endometrial receptivity of polycystic ovarian syndrome，getting a better pregnancy rate．

Polycystic ovarian syndrome;Shenqi Capsule;Endometrial receptivity; Hemodynamic parameters

R711．75

B

1006-3250(2016)09-1208-04

2016-01-13

广东省中医药局科研课题(2010156)-李丽芸教授经验方调节PCOS患者子宫内膜容受性的临床研究

韩 芸(1982-)，女，山西大同人，讲师，医学博士，从事中医药妇科疾病的临床与研究，E-mail:hanyun．000@ 163．com。