慢性自发性荨麻疹药物治疗进展

赵文玲，刘艺迪，王亚男，吴　遐，李　丽

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：407- 411

慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)定义为自发风团伴和(或)血管性水肿超过6周以上者。CSU发病机制复杂，可由免疫和非免疫介导。其中免疫介导涉及T细胞、B细胞和补体参与，细胞通过分泌细胞因子，激活和(或)招募靶细胞参与CSU发病过程中的自身免疫反应。非免疫介导以激活肥大细胞脱颗粒为基础。该病为皮肤科临床工作中的一种常见病，治疗效果并不十分理想。Cheung等[1]调查加拿大皮肤科医师关于CSU患者病情信息。80份反馈问卷中显示，86.6%的患者病程超过6个月，37.1%的患者对于治疗方案不满意，且有16.1%的皮肤科医师认为50%以上的患者为顽固荨麻疹。台湾地区调查显示，予CSU患者推荐剂量H1抗组胺药物治疗后仍有50%患者症状未控制，且CSU患者有较大的心理压力，对日间活动有显著影响[2]，因此，目前的治疗方案仍需要进一步改善。本文就目前CSU药物治疗进展进行综述。

抗组胺药物

抗组胺药物分为第一代经典的、第二代(非镇静类或低镇静类的)H1抗组胺药物及H2受体拮抗剂。肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺、合成细胞因子及炎症介质等引起血管扩张及血管通透性增加，导致真皮水肿，此为荨麻疹发病的中心环节。H1受体位于血管内皮细胞及神经纤维，H1抗组胺药物通过有效降低H1受体活性，从而干扰组胺作用。因此，目前H1抗组胺药物为荨麻疹治疗的首选用药。目前国际及我国荨麻疹指南均推荐首选第二代非镇静或低镇静H1受体抗组胺药为一线药物，并提出应用第二代非镇静或低镇静抗组胺药物治疗2周为一线治疗，如果效果不理想，可考虑将抗组胺药物增大剂量至4倍，继续观察4周为二线治疗。若以上方法均效果欠佳，可考虑添加白三烯受体拮抗剂、环孢素或奥马珠单抗作为三线治疗[2- 3]。

经多项随机双盲安慰剂对照试验证实，第二代抗组胺药物治疗CSU疗效已经非常肯定。对于第二代抗组胺药物的选择，目前有许多研究提供了方向。对于所有类型均适用的抗组胺药物有地氯雷他定、左西替利嗪、卢帕他定、依巴斯汀、咪唑斯汀、比拉斯汀；适用于CSU的有氯雷他定、西替利嗪、非索非那定；对于孕妇首选氯雷他定、西替利嗪，在条件允许情况下可选择非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定；对于年龄12个月及以上可选地氯雷他定，2岁及以上可选西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、卢帕他定，12岁及以上可选非索非那定、咪唑斯汀、比拉斯汀[4]。有研究显示较新的二代抗组胺药物依巴斯汀的疗效及不良反应与非索非那定、地氯雷他定相当[5]。阿伐斯汀对风团大小的控制及缩短发作持续时间优于氯雷他定[6]。比拉斯汀在2010年被欧盟批准用于治疗成人和年龄大于12岁的青少年的荨麻疹以及变应性鼻炎，由于其药代动力学的优势，一般在1 h以内起效，与西替利嗪相比，比拉斯汀可以更快控制早期皮损；比拉斯汀持续时间超过24 h，与非索非那定相比明显延长[7]。在改善荨麻疹症状和患者生活治疗方面，比拉斯汀20 mg/d疗效等同于左西替利嗪5 mg/d[8]；在不良反应方面，比拉斯汀在中枢神经系统H1受体的结合率在抗组胺药物中最低[9]，即使10倍临床治疗剂量，对心脏QT/QTc间期未见明显的影响，且不与乙醇发生相互作用，也不与劳拉西泮产生相互作用[8]；因此，比拉斯汀可作为最理想的一线用药。

在实际临床工作中，临床医师并未在效果欠佳时加大第二代抗组胺药物剂量，并且很多临床医师会配合第一代抗组胺药物的应用。为何会导致这样的结果，Chainani等[10]对印度一家三级教学医院的100位住院医师进行调查，77%的临床医师表示并不知晓指南推荐第二代抗组胺药物为CSU首选药物，并且提出第一代抗组胺药物经济成本较低，此为临床医师选择第一代抗组胺药物治疗CSU的两项主要原因。为了提升个体疗效，并不建议混合用药，研究显示联合用药并无优势，最佳方案应该为增大抗组胺药物剂量[4]。

同时部分医师认为，第一代抗组胺药物的镇静作用有助于提高夜间睡眠质量。但是，实际并非如此。其镇静效果可以通过缩短和延迟快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠导致睡眠质量下降。而且“宿醉”效应使得应用药物后24 h内认知功能受损，从而导致学习能力下降和效率降低[5]，因此指南中并不推荐。Staevska等[11]进行一随机、双盲、交叉试验，对24例难治性CSU患者分别予左西替利嗪+羟嗪治疗/左西替利嗪单一治疗5 d的治疗周期，评估其生活质量[慢性荨麻疹的生活质量问卷(chronic urticaria quality of life questionnaire，CU-Q2OL)]、荨麻疹症状的严重程度[荨麻疹活动评分(urticaria activity score，UAS)]、夜间睡眠障碍和日间困倦情况。结果显示，两组治疗均可降低UAS及夜间睡眠障碍，对于CU-Q2OL的不同差异并没有统计学意义(P<0.01)。然而日间困倦程度较基线相比，左西替利嗪单一治疗组显著降低(P=0.006)，而左西替利嗪+羟嗪治疗并未降低(P=0.218)。因此，夜间应用第一代镇静类H1抗组胺药物仅增加了日间困倦程度，并未提供更加有效的治疗。

对于慢性顽固性荨麻疹，临床治疗较为棘手，对于抗组胺药物剂量加倍临床医师较为顾虑。目前很多外文文献已证实，加倍抗组胺药物剂量可有效缓解荨麻疹症状，且并未导致不良反应的加重。国内李朝阳等[12]对15例经一线药物治疗效果不佳的CSU患者，予3倍剂量左西替利嗪，15 mg，1次/d，将治疗7 d后UAS与治疗前相比，15例患者治疗后的有效率达100%，其中4例患者临床症状完全消失，且均未见明显不良反应。

抗组胺药物的心脏毒性及肝脏毒性高于安慰剂组，有研究显示，部分抗组胺药物即使剂量高达9～10倍常规剂量亦未出现不良反应[4]。

综上所述，对于CSU的治疗，应首选第二代非镇静H1抗组胺药物。第二代抗组胺药物剂量加倍可有效缓解荨麻疹症状，但由于目前相关报道较少，有待进一步研究。

白三烯受体拮抗剂

当抗组胺药物治疗不能完全控制荨麻疹症状时，可考虑联合使用白三烯受体拮抗剂。白三烯是由花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径代谢产生的强效生物炎症介质，主要来自肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞及巨噬细胞。白三烯在早期具有较强的趋化作用并选择性募集白细胞，特别在慢性荨麻疹中，对疾病的慢性化具有重要作用。根据其结构分为两组：含硫基团的半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes，cysLTs)和非含硫基团白三烯(leukotriene B4，LTB4)。含硫基团的cysLTs受体主要包括cysLTR1和cysLTR2。孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特均是cysLTR1高亲和力的白三烯受体拮抗剂，目前尚无cysLTR2拮抗剂。白三烯受体拮抗剂已注册用于治疗哮喘、过敏性鼻炎，然而在慢性荨麻疹的治疗中存在争议。Kosnik等[13]研究提示，对于慢性荨麻疹的治疗，白三烯受体拮抗剂+抗组胺药物治疗优于抗组胺药物单一治疗，但抗组胺药物单一治疗优于白三烯受体拮抗剂单一治疗[14]。国内章伟等[15]入选92例难治性慢性荨麻疹，采用随机、平行对照试验，试验组采用孟鲁司特联合西替利嗪，对照组采用雷公藤多苷联合西替利嗪。用药4周后试验组和对照组的有效率分别为57.45%和60%，两组差异无统计学意义。试验组和对照组的不良事件发生率分别为8.51%和11.11%，差异无统计学意义。因此得出结论，孟鲁司特联合西替利嗪治疗难治性慢性荨麻疹疗效显著，安全性高。孟鲁司特用量为4、5、10 mg，每晚1次[4]。

孟鲁司特常见不良反应发生率低，可表现为抑郁、头晕、呕吐、腹泻。引起的严重过敏反应的不良反应报道较少，但其严重不良反应可危及生命，故在临床使用中应向患者说明，尤其对有特应性病史的患者[16]。

环孢素

环孢素是通过抑制神经钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的，其作用于T淋巴细胞，选择性抑制辅助性T细胞活性，是一种高效的抑制活性T细胞增殖、阻止其生成白细胞介素- 2的免疫抑制剂。主要用于抗组胺药物治疗无效的慢性特发性荨麻疹患者[17]。环孢素可完全或基本控制2/3对抗组胺药物抵抗的慢性自身免疫性荨麻疹患者的症状。部分研究证明了环孢素的有效性，研究中的应用剂量为≤4 mg/kg[18]。但随着应用时间的延长，出现不良反应的风险会逐渐增高，如肝肾损害、高血压、多毛症、不可逆转的牙龈增生等。环孢素使用时间不应超过3个月。由于该药物未被批准应用于荨麻疹，故仅在一线、二线药物治疗失败时应用[4]。

奥马珠单抗

过敏原进入机体后，或机体对自身物质过敏，诱导B细胞产生IgE抗体，IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面IgE Fc段受体Ⅰ有较强的亲和性。当相同抗原再次进入致敏过程，与IgE抗体结合后，产生一系列生化反应，释放组胺、白三烯、前列腺素等物质，导致荨麻疹。奥马珠单抗(omalizumab)是针对人体IgE分子的免疫球蛋白抗体，与IgE分子Fc片段的Cε3结合，该位点为IgE分子与IgE Fc段受体Ⅰ结合位点，封闭IgE，阻止IgE分子与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE Fc段受体Ⅰ的结合，降低了组胺、白三烯、前列腺素等物质的释放，从而降低荨麻疹的发生。其能有效抑制过敏反应，现多应用于治疗哮喘。部分研究应用奥马珠单抗治疗难治性慢性特发性荨麻疹，其疗效得到肯定，也逐渐被皮肤科医师关注和应用。多篇随机双盲安慰剂对照试验[19- 22]显示，应用75～600 mg奥马珠单抗积极治疗慢性特发性荨麻疹24周，所有的剂量均显示患者症状明显好转。在控制瘙痒、风团数量、血管性水肿及生活质量上，300 mg/4周为最佳剂量。

不良反应主要表现为头痛、上呼吸道感染、关节疼痛及注射部位刺激。有文献报道[23]，接受奥马珠单抗治疗比接受安慰剂治疗的患者肿瘤发病率高，主要是上皮细胞肿瘤或实体瘤。因此，奥马珠单抗不宜用于有肿瘤家族史的患者。但2014年9月美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)公布的药品安全信息显示，对比使用和未使用奥马珠单抗的人群，癌症发生率无显著性差异。因为是5年内的研究，这个局限性使得FDA不能排除奥马珠单抗的致癌风险，并且提出有心脏及脑血管疾病的潜在风险。奥马珠单抗虽为治疗过敏的药物，但本身即为一种蛋白，不除外产生抗奥马珠单抗抗体的可能，但目前暂无报道，需进一步研究。对于孕妇，有报道显示应用后症状体征恢复良好，且并未对胎儿造成明显影响[24]。

免疫治疗

自体血清皮肤试验(autologous serum skin test，ASST)是目前筛查慢性荨麻疹是否出现自身免疫反应的有效方法之一。ASST阳性慢性荨麻疹患者的临床症状较ASST阴性患者更为严重，病程更长，治疗更为棘手[25]。目前部分研究指出[26- 27]，ASST阳性患者可通过自体全血注射改善临床症状。

结　　语

目前荨麻疹可通过H1抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂、环孢素、奥玛珠单抗、免疫治疗等多种方案治疗，可有效控制病情，提高了临床缓解率。但对少数患者治疗效果仍欠理想，仍需进一步改进。新型药物临床资料仍不完善，需进一步观察及研究。

[1]Cheung LY, Lynde CW. Chronic spontaneous urticaria(CSU): Canadian dermatologists’ perspective[J/OL]. [2016- 02- 01].http://cms.sagepub.com/content/early/2016/01/29/1203475416631521.long.

[2]Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update[J]. Allergy, 2014, 69：868- 887.

[3]中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 中国荨麻疹诊疗指南(2014版)[J]. 中华皮肤科杂志,2014,47：514- 516.

[4]Termeer C, Staubach P, Kurzen H, et al. Chronic spontaneous urticaria-a management pathway for patients with chronic spontaneous urticariap[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2015,13:419- 428.

[5]Vestergaard V, Deleuran M. Chronic spontaneous urticaria: latest developments in aetiology, diagnosis and therapy[J]. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6:304- 313.

[6]王鑫,李邻峰. 阿伐斯汀和氯雷他定治疗慢性荨麻疹的疗效比较[J]. 国际皮肤性病学杂志,2015,41: 351- 353.

[7]Mösges R, Lee DL, Abong J, et al. Role of bilastine in the management of allergic rhinitis and urticaria: an Asia-Pacific consensus statement[J]. Asia Pac Allergy,2016,6: 56- 66.

[8]马欣欣,马鹏程. 比拉斯汀在荨麻疹治疗中的应用[J]. 国际皮肤性病学杂志,2014,40: 359- 362.

[9]Farré M, Pérez-Maá C, Papaseit E, et al. Bilastine vs. hydroxyzine: occupation of brain histamine H1-receptors evaluated by positron emission tomography in healthy volunteers[J]. Br J Clin Pharmacol,2014,78: 970- 980.

[10] Chainani E, Godse K, Aqaiwal S, et al. Knowledge and attitude of medical resident doctors toward antihistamines[J]. Indian J Dermatol, 2015, 60: 635.

[11] Staevska M, Gugutkova M, Lazarova C, et al. Night-time sedating H1-antihistamine increases daytime somnolence but not treatment efficacy in chronic spontaneous urticaria: a randomized controlled trial[J]. Br J Dermatol, 2014,171:148- 154.

[12] 李朝阳, 孙仁山. 第四次国际荨麻疹共识会要点及加倍抗组胺药物的应用[J].中国皮肤性病学杂志, 2014, 28：746- 747.

[13] Kosnik M, Subic T. Add-on montelukast in antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria[J]. Respir Med,2011,105: S84-S88.

[14] De Silva NL, Damayanthi H, Rajapakse A, et al. Leukotriene receptor antagonists for chronic urticaria: a systematic review[J]. Allergy Asthma Clin Immunol, 2014,10: 24.

[15] 章伟, 徐晓云, 王娜, 等.孟鲁司特联合西替利嗪治疗难治性慢性荨麻疹的疗效观察[J].临床皮肤科杂志,2013,42: 317- 318.

[16] 温志华,姚煦. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在皮肤科的应用[J]. 国际皮肤性病学杂志,2012,38：150- 152.

[17] Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: Part Ⅰ[J].J Am Acad Dermatol, 2010,63: 925- 946.

[18] Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM,et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticarial[J]. Br J Dermatol, 2000, 143: 365- 372.

[19] Maurer M, Altrichter S, Bieber T, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128:202- 209.e5.

[20] Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, et al. A randomized, placebo controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 128: 567- 573.

[21] Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 132:101- 109.

[22] Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study[J]. J Invest Dermatol,2015,135: 925.

[23] 李晓辉, 李其林. 奥马珠单抗治疗过敏性疾病[J]. 国际皮肤性病学杂志,2009,35:292- 294.

[24] Vieira Dos Santos R, Locks Bidese B, Rabello de Souza J, et al. Effects of omalizumab in a patient with three types of chronic urticaria[J]. Br J Dermatol, 2014, 170: 469- 471.

[25] 何晓蕾,雷铁池,刘小明,等.自体血清皮肤试验对诊断慢性荨麻疹的临床意义[J].中华皮肤科杂志,2012,1：263.

[26] Kocatürk E, AktaS, TüZ, et al. Autologous whole blood and autologous serum injections are equally effective as placebo injections in reducing disease activity in patients with chronic spontaneous urticaria: a placebo controlled, randomized, single-blind study[J]. J Dermatolog Treat,2012,23: 465- 471.

[27] You HS, Cho HH, Kim WJ, et al. Autologous whole blood injection for the treatment of antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria[J]. Ann Dermatol,2015,27: 784- 786.