疟疾克星青蒿素

桑连武

(江苏省东海县教师进修学校 222300)

疟疾是危害严重的世界性流行病，全球百余国家年约三亿多人感染疟疾。青蒿素的发现挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命。中国著名女药学家屠呦呦，在1971年首先从黄花蒿中发现抗疟有效提取物，1972年分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素，先后与中国科学院有机所和生物物理所协作，最终用X—衍射方法确定了青蒿素的立体结构。 1986年，创制新型抗疟药——双氢青蒿素。2011年9月，屠呦呦因青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得拉斯克奖。2015年10月5日，诺贝尔奖官方宣布，William C. Campbell, Satoshi mura以及Youyou Tu 获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。

1疟疾的病理病因

疟原虫在分类学上属于血孢子虫目、疟原虫科、疟原虫属，寄生于人体的有4种疟原虫，分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟，我国虽然4种疟原虫都存在，但主要是间日疟原虫(plasmodiumvivax)和恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)，三日疟原虫(plasmodiummalaria)少见，卵形疟原虫(plasmodiumovale)仅发现几例。

1.1 形态 在红细胞内发现疟原虫是确诊疟疾和虫种鉴别的重要依据。用光学显微镜观察疟原虫形态时，须将薄血膜涂片用瑞氏或姬氏液染色，染色后的疟原虫核为紫红色，胞质为蓝色，疟色素不受染色的影响仍为棕褐色。疟原虫在红细胞内寄生期称为红内期，这一阶段随着虫体生长、发育、繁殖时期的不同，其形态变化很大(多形性)，一般可分为滋养体期、裂殖体期和配子体期3个主要发育期。①滋养体期：为疟原虫在细胞内最早出现的摄食和生长的阶段。早期滋养体的胞质较少呈纤细的环状，中间为空泡，颇似戒指的指环，细胞核较小，位于环的一侧，颇似戒指上的宝石，故此时也称环状体。以后虫体明显发育增大，有时伸出伪足，胞核亦增大，胞质中开始出现消化分解血红蛋白后的最终产物疟色素颗粒，被感染的红细胞形态又发生变化，并可出现不同形态的小点，此时称为晚期滋养体(亦称大滋养体)。②裂殖体期：晚期滋养体发育成熟后虫体外形变圆，胞质内空泡消失，核开始分裂，称为裂殖体前期或未成熟裂殖体。裂殖体前期的核继续分裂，胞质随之也分裂，疟色素渐趋集中。最后分裂的每一小部分细胞质包绕一个细胞核，形成许多小的个体，称为裂殖子，这种含有裂殖子的虫体称为裂殖体或成熟裂殖体。③配子体期：疟原虫在红细胞内经过数代裂体增殖后，部分裂殖子进入红细胞后不再进行裂体增殖，核增大，胞质增多，最后发育为圆形、椭圆形或新月形的个体，称为配子体。配子体有雌雄(或大小)之分，虫体较大、核致密而偏于虫体一侧者为雌配子体(大配子体)；核疏松而位于虫体中央者为雄配子体(小配子体)。寄生于人体红细胞内的4种疟原虫的虫体都较小、胞质稀薄、疟色素少而细小。

1.2 生活史 寄生于人体的4种疟原虫，其生活史过程大致相同，都需经过无性生殖与有性生殖两个世代；均分为红细胞外期、红细胞内期和孢子增殖期3个阶段；都需要人和按蚊2个宿主。疟原虫的无性生殖是在人体内完成的，在人体内先进入肝细胞发育(红细胞外期)，后在红细胞内进行裂体增殖而大量繁殖(红细胞内期)，最后分化出配子体，完成无性生殖。疟原虫的有性生殖在雌按蚊胃腔中进行，产生不计其数的子孢子，蚊子叮咬健康人时，子孢子就随着唾液进入人体[1]。

2疟疾的症状

2.1 疟疾的一般症状 疟疾有间日疟、卵形疟、恶性疟和三日疟4种类型，4种人体疟疾典型的临床发作大体相似，可分为前驱期、发冷(寒战)期、发热期、出汗期和间歇期。①前驱期：患者有疲乏、头痛、不适、厌食、畏寒和低热。此期相当于肝细胞内的疟原虫(裂殖体)发育成熟裂殖子释入血流。但因周围血内的原虫密度太低，镜检多为阴性。②发冷期或寒战期：持续数分钟至1h，常伴头痛、恶心和呕吐。此时体温多已超过38℃。镜检疟原虫时，大部分为裂殖体和环状体。③发热期：一般持续3～4h，头痛加剧，体温高者可超过40℃。多次复发的病人，只是定时出现微寒和低热、或头晕、头痛，肌肉关节酸痛和三叉神经痛而无明显的高热。发热期所见的原虫以小滋养体为主。④出汗期：可微汗至大汗淋漓。在此期内体温迅速恢复正常，上述各种症状逐渐消失。⑤间歇期：指前后两次发作的间隔时间。时间长短取决于虫种和免疫力。就典型者的间歇期而言，恶性疟病例很不规则，短仅数小时，长达24～48h；间日疟和卵形疟约为48h；三日疟为72h。镜检所见原虫除恶性疟外，以大滋养体为主。⑥潜隐期和复发：间日疟和卵形疟还有潜隐期和复发；恶性疟和三日疟只有复燃，没有复发。初发与复发以及前后两次复发间隔的时间，分别称为第1和第2潜隐期。未经足量高效血内裂殖体杀灭药治疗后所见的类似情况，统称复燃。

2.2 各种疟疾的临床表现 ①间日疟：间日疟多有前驱期。临床急性发作以体温超过38℃为准，发热始于中午前后和21∶00以前，偶见于深夜。开始一二次症状较轻，热度较低，随后日益加重。间日疟发作中常见单纯疱疹，多见于口唇周围，也可延及鼻和两耳，偶见于肛门周围和外阴部。间日疟预后良好，早年有良性疟之称。②卵形疟：临床症状与间日疟相似。多数在17∶00以后或晚上发作。症状较轻，无明显寒战，发作次数一般在6次以内，易自愈，远期复发少，常见无症状的带虫者。半数以上病例一开始就呈典型的间日疟型，热度较低。③三日疟：潜伏期18～35d，平均28d。通常无前驱期，发作前3～4d有疲倦、肌肉关节酸痛、寒冷感及头痛，往往不易觉察而被忽视。多在午后发病，亦可见于中午时分。发冷、发热和出汗三个时期较明显，因退热太快，有虚脱的可能。由于三日疟原虫的发育同步性较强，每72h为一发作周期亦较规则。④恶性疟：潜伏期6～27d，平均11d，多突然发病，无寒战，仅有畏寒感。高热者多见，常伴有头痛、全身酸痛、恶心、呕吐、贫血等。出汗期不明显。热型复杂，有的像间日疟，隔天发作1次；有的每天发热，热型呈间歇型、弛张型或不规则型；有的持续高热，发热期往往长达20～36h，且前后两次发作的间歇期极短，致使体温曲线呈“M”型。

2.3 凶险型疟疾 主要见于恶性疟，其他三种疟疾极少见到凶险型。凶险型疟疾可分为4种：①脑型：多见于无免疫力而又未及时治疗者，临床上分为嗜睡、昏睡和昏迷三级；②超高热型：以起病较急、体温迅速上升至41℃以上并持续不退为特点；③厥冷型：病人软弱无力，皮肤湿冷、苍白或轻度发绀，可有阵发性上腹剧痛，常伴有顽固性呕吐或水样便，很快虚脱以至昏迷，多因循环衰竭而死亡；④胃肠型：有明显腹痛、腹泻和里急后重感。本型是凶险型中预后较好、病死率较低一型。

3青蒿素的药理作用

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，是一个与过去抗疟药结构完全不同的新抗疟药。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体和内质网，此外，对核内染色质也有一定的影响。青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能，可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白质的合成[2]。

4青蒿素的主要来源

青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到，或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其他天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。据国家有关部门调查，在全球范围内，只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有“世界青蒿之乡”的美誉，全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从20世纪80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口[3]。