氨磺必利对老年抑郁症患者事件相关电位P300的影响

周振和　钱永潮　杨雀屏　姚建军　(南京医科大学附属无锡精神卫生中心精神科，江苏　无锡　214151)



氨磺必利对老年抑郁症患者事件相关电位P300的影响

周振和钱永潮杨雀屏姚建军(南京医科大学附属无锡精神卫生中心精神科，江苏无锡214151)

〔摘要〕目的探讨氨磺必利对老年抑郁症患者事件相关电位P300的影响。方法采用随机开放对照研究，将60例老年抑郁症患者分为单纯应用西肽普兰治疗组(研究组1，n=30)及氨磺必利联合西肽普兰治疗组(研究组2，n=30)，选择30例健康者作为对照组。研究组1、2治疗8 w前后予《汉密尔顿抑郁量表》( HAMD)评分，各组分别检测P300，并比较P300潜伏期及波幅的差异。采用Asberg抗抑郁剂副反应量表( SERS)评定两组药物副反应。结果治疗前，研究组1、研究组2 P300潜伏期均比对照组延长，波幅均比对照组降低( P＜0．05，P＜0．01) ;治疗后，实验组2 P300潜伏期比治疗前缩短，波幅均比治疗前升高( P＜0．05，P＜0．01) ;显效率及总有效率明显高于实验组1( P＜0．01)，但两组SERS评分无统计学差异( P＞0．05)。结论氨磺必利具有改善老年抑郁症患者认知功能的作用。

〔关键词〕阿米舒必利;老年期抑郁症;认知功能;事件相关电位P300

研究显示，老年抑郁症患者存在包括学习、记忆、注意、逻辑推理等高级认知功能的缺陷，该缺陷是导致难治性的重要因素之一〔1～3〕。研究证实〔4〕，小剂量非典型抗精神病药联合抗抑郁剂对难治性抑郁的疗效较好。氨磺必利临床作用有明显两极性，小剂量有振奋、激活作用，用于精神分裂症阴性症状，大剂量有镇静作用，可治疗急性精神障碍患者，对抑郁症也有效。国内尚未见到氨磺必利对老年期抑郁症认知功能影响的报道。事件相关电位P300是反映受试者早期认知功能损害最有价值的电生理指标，应用P300评价认知功能的改变具有一定的客观性〔5〕。本研究对阿米舒必利联合西肽普兰和单一使用西肽普兰治疗老年期抑郁症的疗效及副反应做随机开放对照研究，并应用P300评价氨磺必利对老年期抑郁症患者认知功能的影响。

1对象和方法

1. 1研究对象选自2012年1月至2013年10月南京医科大学附属无锡精神卫生中心门诊及住院患者60例，纳入标准:①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版( CCMD－3)中抑郁症的诊断标准;②汉密尔顿抑郁量表( HAMD，17项版本)评分≥18分;③无严重躯体疾病、无酒精及药物依赖，实验室检查无重大异常;④年龄≥60岁;⑤6个月内无使用电休克治疗史;⑥2 w内无使用过影响认知功能的药物史;⑦被试者及家属知情同意并合作者。按就诊顺序随机分为研究组1(就诊序号为单数，单纯使用西肽普兰组) 30例以及研究组2(就诊序号为双数，氨磺必利联合西肽普兰组) 30例。从患者家属以及无锡市精神卫生中心工作人员中选择30例健康者作为对照组。研究组1男15例，女15例;年龄60～71〔平均( 65±4)〕岁;病程3～60〔平均( 21±17)〕个月。研究组2男16例，女14例;年龄60～72〔平均( 64±4)〕岁;病程3～60〔平均( 20±16)〕个月。对照组男14例，女16例;年龄60～71〔平均( 64±5)〕岁;病程3～60〔平均( 23±17)〕个月。研究组1、研究组2与对照组年龄、性别构成比比较无显著性差异( P＞0．05)。

1. 2方法

1. 2. 1 P300测试应用加拿大Stellate公司生产Stellate－64导无纸数字化脑电图/诱发电位仪完成测试。应用丹麦ECI公司盘状电极，电极位置参照国际脑电图学会10/20标准，根据既往研究结果〔6～8〕，Oddball模式诱发的P300波幅在Fz点最大，记录电极置于头皮FZ点。眼动( EOG)记录电极分别位于左眼上缘、右眼右缘2 cm处，分别记录垂直眼动和水平眼动伪迹。参考电极置于双耳A1、A2点，前额FPz点接地。电极间阻抗小于5 K，灵敏度为5 μV，带通低频滤波0．1 Hz，高频滤波50 Hz，叠加50次。采用两套触发和刺激系统、两个完全独立的时间窗口来进行P300检测。刺激频率为1次/s，刺激持续时间20 ms，非靶刺激( Notarget，NT)强度为85 dB，频率为1 000 Hz，占80%。靶刺激( Target，T)频率为2 000 Hz，强度为95 dB，随机出现，串插在非靶刺激中，占20%。两者次序关系的范例如下: NT NT NT T NT NT NT NT T T NT NT NT NT NT T NT NT NT。检测在安静、舒适、温度23℃～25℃环境中进行，被检者接受双耳的短音刺激，检测过程中要求被检测者保持安静，尽量避免眨眼，首先常规描记EEG 3～5 min，然后播放指导语，进行预实验，待被试者完全掌握检测要领后，开始进行正式测试。受试者对靶刺激作按键反应。通过HARMONIE软件记录脑电信号。应用分析软件BESA5．1离线分析。分析时间为1 000 ms，对眼动或其他原因引起伪迹波形被删除。分析指标为P300波的峰潜伏期、波幅。研究组1、研究组2在治疗8 w前后予P300检测，对照组做1次P300检测。

1. 2. 2临床治疗试验组1单纯使用西肽普兰治疗，首次20 mg/d，1 w内逐渐加量至30～40 mg/d，平均剂量( 25± 18) mg/d。研究组2予氨磺必利联合西肽普兰治疗。氨磺必利50 mg/d，西肽普兰首次20 mg/d，1 w内逐渐加量至30～40 mg/d，平均剂量( 25±13) mg/d。

1. 2. 3疗效及药物副反应的观察评定由两名主治医师在患者治疗前及治疗8 w后末对试验组1、实验组2进行HAMD分值评定，并根据第8周末HAMD减分率来比较两组临床疗效。同时进行Asberg抗抑郁剂副反应量表( SERS)的评定，来评价药物的副反应。疗效评价标准: HAMD减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效。显效率=(痊愈+显著进步) /总例数，总有效率=(痊愈+显著进步+进步数) /总例数。

1. 2. 4实验室检查治疗前及治疗后第8周末行血常规、胸片、肝功能、肾功能、心电图等检查。

1. 3统计学处理应用SPSS10．0软件行方差分析及t检验。

2结果

2. 1各组P300潜伏期、波幅比较治疗前研究组1、2与对照组潜伏期、波幅比较差异显著( F= 23、108，均P＜0．01)。研究组1、2潜伏期均比对照组延长，波幅均比对照组降低( P＜0．05，P＜0．01)。研究组1与研究组2潜伏期、波幅比较，无差异(均P＞0．05)。治疗后，研究组1、2潜伏期均比治疗前缩短( t = －2．115、－2．469，均P＜0．01) ;研究组1、2波幅均比治疗前升高( t=2．530、2．415，P＜0．05、0．01)治疗8 w后，研究组2潜伏期比研究组1缩短( t=－2．0，P＜0．05) ;研究组2波幅均比研究组1升高( t=2．831，P＜0．01)。见表1

2. 2研究组治疗前后HAMD分值及综合疗效比较研究组1、研究组2治疗前HAMD评分差异无统计学意义( t = 0．336，P＞0．05) ;治疗8 w后，研究组1、研究组2 HAMD评分明显低于治疗前( t=－2．970、－2．870，P＜0．01) ;治疗8 w后，研究组1评分高于研究组2( t=－2．062，P＜0．05)。见表1。治疗8 w后，研究组2痊愈17例，显著进步7例，进步4例，无效2例，显效率80%，总有效率93%。研究组1痊愈12例，显著进步5例，进步6例，无效7例，显效率57%，总有效率77%。研究组2显效率及总有效率明显高于研究组1(χ2=79．00，P＜0．01)。

2. 3研究组副反应比较治疗后第8周末，研究组1与研究组2 SERS量表评分比较差异无统计学意义( P＞0．05)。见表1。治疗前及治疗后第8周末的血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等检查，其改变无临床意义。

表1各组P300潜伏期、波幅、HAMD及SERS评分比较( n=30，±s)

表1各组P300潜伏期、波幅、HAMD及SERS评分比较( n=30，±s)

与对照组比较: 1) P＜0．05，2) P＜0．01;与治疗前比较: 3) P＜0．05，4) P＜0．01;与研究组2比较: 5) P＜0．05，6) P＜0．01

组别　P300潜伏期( ms)波幅(μV) HAMD评分SERS评分治疗前　研究组1　 335±211)　3．5±2．22)　43．9±5．5　　－研究组2　 336±202)　3．5±2．42)　44．2±4．5　　－治疗后　研究组1 320±234) 5)　4．8±3．03) 6)18．5±3．54) 5)5．0±1．9研究组2　 308±184)　5．9±3．24)13．0±4．54)5．1±1．7对照组　305±19　 6．2±4．0　 10．2±2．5　　－

3讨论

公认P300是测定包括选择注意、记忆、判断、思维、认知、感觉、推理等高级心理活动的客观指标，是“窥视”心理活动的一个“窗口”，并认为P300是脑研究的一种新型手段，可能是一把打开人脑之谜的金钥匙。研究表明〔9，10〕，P300与被试者认知活动有关，反映了不受反应选择和反应执行影响的认知加工过程，其中P300波幅与患者的大脑认知资源含量、注意分配能力有关，P300潜伏期反映了刺激评价所需的时间，与认知过程中的加工速度有关。P300是研究被试者认知活动和判断被试者认知能力的可靠而客观的电生理指标。

本研究提示该病患者存在大脑认知资源减少，注意分配能力降低，出现其注意、记忆、思维、逻辑推理等高级认知功能损害。临床上表现为工作记忆功能、言语理解功能、学习功能、解决问题及推理功能损害。老年期抑郁症患者予药物治疗后，HAMD评分明显减低，具有确切的疗效。P300各成分明显恢复，尤其是反映大脑感知容量以及兴奋性的指标－波幅的恢复，从神经电生理角度证实药物治疗能够改善患者认知功能。从而进一步提示P300对老年期抑郁症治疗效果具有客观的评价作用。

氨磺必利是一种非典型抗精神病药物，对人类多巴胺( DA)受体亚型D2/D3有高度的亲和力，对D1、D4、D5亚型却无任何识别能力，对其他神经递质受体和药物作用位点也缺乏明显的亲和力。动物试验发现，低剂量阿米舒必利(≤10 mg/kg)选择性影响突触前DA受体，并控制DA的合成和释放。高剂量( 40～80 mg/kg)占据突触后D2受体并出现拮抗作用，同时降低纹状体ACh水平，引起DA周转加快及阻断阿朴吗啡( APO)诱导的咬齿行为〔11，12〕。西肽普兰为选择性5－羟色胺( 5－HT)再摄取抑制剂( SSRIs)，通过抑制5－HT再摄取，提高突触间隙5－HT浓度，增强5－HT传递功能而产生抗抑郁作用，在治疗老年期抑郁症方面，优于其他SSRI类药物〔13，14〕。本研究结果与Zisook等〔15〕研究结果相一致，证实西肽普兰是一种治疗老年期抑郁症的安全有效的药物。本研究结果表明，低剂量氨磺必利合并西肽普兰治疗老年期抑郁症疗效明显优于单纯使用西肽普兰治疗，并且具有安全性，与Agarwal等〔16〕报道结果一致。在认知功能方面，低剂量氨磺必利合并西肽普兰治疗组，明显改善老年期抑郁症患者的认知功能，效果优于单纯使用西酞普兰。可能的作用机制为低剂量氨磺必利阻断多巴胺D2受体的同时，由于存在对CYP450酶的影响，与西肽普兰在药代动力学上产生交互作用，达到疗效上的协同作用。

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〔2014－12－09修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

基金项目:江苏省自然基金面上项目课题( BK2012545)

〔中图分类号〕R749. 4

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0406-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 072

第一作者:周振和( 1970－)，男，博士，主任医师，主要从事精神疾病基础与临床方面的神经电生理研究。